Nanobodies van kamelen en lama’s zijn veelbelovend voor de behandeling van schizofrenie en de ziekte van Alzheimer

Nanobodies – kleine eiwitten afkomstig van dieren uit de kameelachtigenfamilie, waaronder kamelen, lama’s en alpaca’s – kunnen nuttig zijn bij de behandeling van hersenaandoeningen zoals schizofrenie en de ziekte van Alzheimer.

In een artikel gepubliceerd in Trends in de farmacologische wetenschappenleggen onderzoekers uit waarom de kleine omvang van nanobodies hen in staat stelt neurologische aandoeningen effectiever en met minder bijwerkingen bij muizen te behandelen, en schetsen ze de volgende stappen in de richting van de ontwikkeling van nanobody-behandelingen die veilig zijn voor mensen.

“Camelid nanobodies openen een nieuw tijdperk van biologische therapieën voor hersenaandoeningen en zorgen voor een revolutie in ons denken over therapieën”, zegt co-corresponderend auteur Philippe Rondard van Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) in Montpellier, Frankrijk. “Wij geloven dat ze een nieuwe klasse medicijnen kunnen vormen tussen conventionele antilichamen en kleine moleculen.”

Nanobodies werden voor het eerst ontdekt begin jaren negentig door Belgische wetenschappers die het immuunsysteem van kameelachtigen bestudeerden. De onderzoekers ontdekten dat kameelachtigen naast het maken van conventionele antilichamen, die zijn samengesteld uit twee zware ketens en twee lichte ketens, ook antilichamen produceren met alleen maar zware ketens.

De antigeenbindende fragmenten van deze antilichamen – nu bekend als nanobodies – zijn een tiende van de grootte van conventionele antilichamen. Ze zijn bij geen enkele andere zoogdieren aangetroffen, hoewel ze wel bij sommige kraakbeenvissen zijn waargenomen.

Therapeutische benaderingen voor ziekten zoals kanker en auto-immuunziekten concentreren zich vaak rond antilichamen, maar tot nu toe hebben antilichaamtherapieën een beperkte werkzaamheid gehad bij de behandeling van hersenaandoeningen. Ook gaan de behandelingen die enige therapeutische voordelen opleveren, waaronder enkele geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer, vaak gepaard met secundaire bijwerkingen.

Met hun veel kleinere formaat hebben nanobodies het potentieel om een ​​betere werkzaamheid te bieden bij hersenziekten met minder bijwerkingen, zeggen de auteurs. In eerder onderzoek heeft het team aangetoond dat nanobodies gedragstekorten kunnen herstellen in muismodellen van schizofrenie en andere neurologische aandoeningen.

“Dit zijn zeer oplosbare kleine eiwitten die passief de hersenen kunnen binnendringen”, zegt co-corresponderend auteur Pierre-André Lafon, eveneens van CNRS.

“Daarentegen zijn geneesmiddelen met kleine moleculen die zijn ontworpen om de bloed-hersenbarrière te passeren, hydrofoob van aard, wat hun biologische beschikbaarheid beperkt, het risico op off-target binding vergroot en verband houdt met bijwerkingen.”

Nanobodies zijn ook gemakkelijker te produceren, te zuiveren en te engineeren dan conventionele antilichamen, en kunnen nauwkeurig worden afgestemd op hun doelwitten.

De auteurs erkennen dat er verschillende stappen moeten worden gezet voordat nanobodies kunnen worden getest in klinische onderzoeken bij mensen naar hersenaandoeningen. Toxicologie en veiligheidstests op lange termijn zijn essentieel, en het effect van chronische toediening moet worden begrepen.

De farmacokinetiek en farmacodynamiek zullen ook moeten worden bestudeerd om te bepalen hoe lang deze moleculen in de hersenen blijven – een stap die belangrijk is voor het ontwikkelen van doseringsstrategieën.

“Wat de nanobodies zelf betreft, is het ook noodzakelijk om hun stabiliteit te evalueren, hun juiste vouwing te bevestigen en de afwezigheid van aggregatie te garanderen”, zegt Rondard. “Het zal nodig zijn om nanobodies van klinische kwaliteit en stabiele formuleringen te verkrijgen die hun activiteit behouden tijdens langdurige opslag en transport.”

“Ons laboratorium is al begonnen met het bestuderen van deze verschillende parameters voor een paar hersenpenetrerende nanobodies en heeft onlangs aangetoond dat de behandelingsomstandigheden verenigbaar zijn met chronische behandeling”, voegt Lafon toe.