Hogesnelheids-atoomkrachtmicroscopie onthult dynamisch gedrag van hersenreceptoren

Onderzoekers van het Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI), Kanazawa University, gebruikten hogesnelheids-atomairekrachtmicroscopie om dynamische veranderingen in AMPA-receptoren te observeren, die van vitaal belang zijn voor communicatie in de hersenen. Hun bevindingen, gepubliceerd in ACS Nanoonthullen hoe deze receptoren zich aanpassen tijdens de signaaloverdracht en suggereren mogelijke doelen voor neurologische therapieën.

Deze studie, geleid door Mikihiro Shibata, verdiept zich in het complexe gedrag van AMPA-receptoren (AMPAR’s), die cruciaal zijn voor de communicatie tussen zenuwcellen in de hersenen.

AMPAR’s zijn verantwoordelijk voor snelle exciterende neurotransmissie, een proces dat cruciaal is voor leren, geheugen en algemene cognitieve functie. Het onderzoek richt zich met name op de GluA2-subeenheid van AMPAR’s, een sleutelcomponent bij het overbrengen van signalen bij synapsen, de knooppunten waar neuronen verbinding maken.

Het team gebruikte een geavanceerde beeldvormingstechniek die bekend staat als high-speed atomic force microscopy (HS-AFM) om het real-time gedrag van het N-terminale domein (NTD) in de GluA2-subeenheid te observeren. De NTD is het startsegment van het eiwit en speelt een cruciale rol in hoe AMPAR’s functioneren en clusteren bij synapsen.

In het onderzoek werd ook gekeken hoe de GluA2-subeenheid interageert met TARP γ2, een regulerend eiwit dat de reactie van de receptor op signalen nauwkeurig afstemt.

Een van de belangrijkste bevindingen is het gedrag van de NTD in verschillende toestanden: rustend, geactiveerd en ongevoelig. De onderzoekers ontdekten dat in de geactiveerde toestand de NTD-dimeren (paren van NTD’s) zich kunnen splitsen in enkele eenheden of monomeren. Dit proces, bekend als subunit exchange, zorgt ervoor dat delen van de ene receptor kunnen wisselen met een andere, wat mogelijk de functie van de receptor verandert.

Deze nieuwe observatie werd ondersteund door moleculaire dynamische simulaties, die aantoonden dat deze monomere toestanden stabiel zijn in hun lipideomgeving, wat een mogelijk mechanisme biedt voor de aanpassingsvermogen en diversiteit van receptoren.

In de gedesensibiliseerde toestand, waarbij de receptor minder gevoelig wordt voor signalen, scheiden de NTD-dimeren zich, maar hun beweging is beperkter vergeleken met de geactiveerde toestand. Deze desensibilisatie helpt zenuwcellen te beschermen tegen overstimulatie, wat kan leiden tot cellulaire schade.

De inzichten die de studie biedt in de structurele veranderingen van de NTD’s in verschillende functionele toestanden benadrukken het dynamische karakter van AMPAR’s en hun vermogen om zich aan te passen aan verschillende omstandigheden binnen de synaptische omgeving.

Het onderzoek werpt ook licht op de rol van neuronale pentraxine 1 (NP1), een proteïne dat helpt bij het clusteren van AMPARs bij synapsen. NP1 vormt een ringvormige structuur die zich bindt aan de uiteinden van de NTD’s, wat mogelijk het verzamelen van meerdere AMPARs in clusters vergemakkelijkt.

Deze clustering is essentieel voor efficiënte synaptische transmissie, omdat het receptoren dichter bij elkaar brengt, wat zorgt voor effectievere signalering tussen neuronen. Door meerdere receptoren te koppelen, verbetert NP1 de sterkte en betrouwbaarheid van de synaptische verbinding, wat bijdraagt ​​aan de algehele efficiëntie van neurale communicatie.

De bevindingen van de studie dragen aanzienlijk bij aan ons begrip van hoe AMPAR’s functioneren en zich aanpassen tijdens neurotransmissie. Door de dynamische structurele veranderingen in de NTD’s te onthullen en de rol van NP1 in receptorclustering te benadrukken, biedt het onderzoek nieuwe inzichten in de moleculaire processen die ten grondslag liggen aan synaptische plasticiteit: het vermogen van synapsen om in de loop van de tijd sterker of zwakker te worden, wat essentieel is voor leren en geheugen.

Deze ontdekkingen kunnen belangrijke gevolgen hebben voor de ontwikkeling van behandelingen voor neurologische aandoeningen waarbij de AMPAR-functie verstoord is, zoals bij epilepsie, de ziekte van Alzheimer en andere cognitieve stoornissen.

Zoals de auteurs concluderen: “Ons onderzoek onthult de dynamische structurele veranderingen die optreden binnen AMPA-receptoren, wat hun opmerkelijke aanpassingsvermogen onderstreept. Inzicht in deze mechanismen verdiept niet alleen onze kennis van hersenfunctie, maar opent ook nieuwe wegen voor therapeutische interventies gericht op synaptische transmissie en plasticiteit.”