Nanodragers geladen met DNA verlichten rugpijn en repareren beschadigde schijf bij muizen

Rugpijn die verband houdt met de tussenwervelschijf kan op een dag zijn therapeutische match ontmoeten: gentherapie geleverd door natuurlijk verkregen nanodragers die, zo blijkt uit een nieuwe studie, beschadigde tussenwervelschijven in de wervelkolom repareert en de pijnsymptomen bij muizen vermindert.

Wetenschappers hebben nanodragers ontwikkeld met behulp van bindweefselcellen van muizen, fibroblasten genaamd, als een model van huidcellen en deze geladen met genetisch materiaal voor een eiwitsleutel voor weefselontwikkeling. Het team injecteerde een oplossing met de dragers in beschadigde schijven bij muizen op hetzelfde moment dat de rugblessure optrad.

Bij het beoordelen van de resultaten gedurende twaalf weken ontdekten onderzoekers door middel van beeldvorming, weefselanalyse en mechanische en gedragstests dat de gentherapie de structurele integriteit en functie van gedegenereerde schijven herstelde en de tekenen van rugpijn bij de dieren verminderde.

“We hebben deze unieke strategie die zowel weefsel kan regenereren als sommige pijnsymptomen kan remmen”, zegt co-senior auteur Devina Purmessur Walter, universitair hoofddocent biomedische technologie aan de Ohio State University.

Hoewel er nog meer te leren valt, suggereren de bevindingen dat gentherapie een effectief en langdurig alternatief voor opioïden zou kunnen bieden voor de behandeling van slopende rugpijn.

“Dit kan tegelijkertijd met een operatie worden gebruikt om de genezing van de schijf zelf daadwerkelijk te bevorderen”, zegt co-senior auteur Natalia Higuita-Castro, universitair hoofddocent biomedische technologie en neurologische chirurgie aan de staat Ohio. “Je eigen cellen doen feitelijk het werk en keren terug naar een gezonde staat.”

De studie werd onlangs online gepubliceerd in het tijdschrift Biomaterialen.

Naar schatting 40% van de gevallen van lage rugpijn wordt toegeschreven aan degeneratie van de zachte tussenwervelschijven die schokken absorberen en flexibiliteit aan de wervelkolom bieden, blijkt uit eerder onderzoek. En hoewel het wegsnijden van uitpuilend weefsel van een hernia tijdens een operatie doorgaans de pijn vermindert, repareert het de schijf zelf niet – die met het verstrijken van de tijd blijft degenereren.

“Als je eenmaal een stukje weghaalt, decomprimeert het weefsel als een lekke band”, zei Purmessur Walter. “Het ziekteproces gaat door en heeft gevolgen voor de andere schijven aan beide kanten, omdat je de druk verliest die cruciaal is voor de werking van de wervelkolom. Artsen hebben geen goede manier om daar mee om te gaan.”

Deze nieuwe studie bouwt voort op eerder werk in het laboratorium van Higuita-Castro, dat een jaar geleden rapporteerde dat nanodragers, extracellulaire blaasjes genaamd, geladen met ontstekingsremmende lading, weefselbeschadiging in beschadigde muizenlongen beperkten. De kunstmatige dragers zijn replica’s van de natuurlijke extracellulaire blaasjes die in de bloedbaan en biologische vloeistoffen van mensen circuleren en berichten tussen cellen overbrengen.

Om de blaasjes te maken, passen wetenschappers een elektrische lading toe op een donorcel om tijdelijk gaten in het membraan te openen, en leveren ze extern verkregen DNA af dat wordt omgezet in een specifiek eiwit, evenals moleculen die aanzetten tot de productie van nog meer functionele eiwitten. .

In deze studie bestond de lading uit materiaal voor de productie van een ‘pionier’-transcriptiefactoreiwit genaamd FOXF1, dat belangrijk is bij de ontwikkeling en groei van weefsels.

“Ons concept recapituleert de ontwikkeling: FOXF1 komt tot expressie tijdens de ontwikkeling en in gezond weefsel, maar neemt af met de leeftijd”, zei Purmessur Walter. “We proberen in feite de cellen te misleiden en ze een boost te geven naar hun ontwikkelingstoestand wanneer ze groeien en op hun gezondst zijn.”

In experimenten werden muizen met gewonde schijven behandeld met FOXF1-nanodragers vergeleken met gewonde muizen die zoutoplossing of nep-nanodragers kregen en niet-gewonde muizen.

Vergeleken met controles vertoonden de schijven bij muizen die gentherapie kregen een groot aantal verbeteringen: het weefsel werd weer voller en stabieler door de productie van een eiwit dat water en andere matrixeiwitten vasthoudt, wat allemaal helpt bij het bevorderen van het bewegingsbereik, het draagvermogen en de flexibiliteit. in de wervelkolom.

Gedragstesten toonden aan dat de therapie de pijnsymptomen bij muizen verminderde, hoewel deze reacties naar geslacht verschilden; mannen en vrouwen vertoonden verschillende niveaus van gevoeligheid voor pijn, afhankelijk van het soort beweging dat werd beoordeeld.

De bevindingen spreken over de waarde van het gebruik van universele volwassen donorcellen om deze extracellulaire blaasjestherapieën te creëren, aldus de onderzoekers, omdat ze niet het risico met zich meebrengen dat ze een immuunrespons genereren. Idealiter zou de gentherapie ook functioneren als een eenmalige behandeling – een therapeutisch geschenk dat blijft geven.

“Het idee van herprogrammering van cellen is dat je deze transcriptiefactor tot expressie brengt en dat de cel zich vervolgens naar deze gezondere staat gaat bekeren en zich blijft inzetten voor dat gezondere fenotype – en die conversie is normaal gesproken niet van voorbijgaande aard,” zei Higuita-Castro. “Dus in theorie zou je niet verwachten dat je significant opnieuw zou moeten doseren.”

Er komen nog meer experimenten waarin de effecten van andere transcriptiefactoren worden getest die bijdragen aan de ontwikkeling van de tussenwervelschijven. En omdat in deze eerste studie gebruik werd gemaakt van jonge volwassen muizen, is het team ook van plan de effecten van de therapie te testen bij oudere dieren die leeftijdsgerelateerde degeneratie modelleren, en uiteindelijk in klinische onderzoeken bij grotere dieren waarvan bekend is dat ze rugklachten ontwikkelen.