Op nanodeeltjes gebaseerde medicijnafgiftesystemen (DDS) die peptiden bevatten, bieden een innovatieve aanpak om schizofrenie effectief te behandelen. Dergelijke DDS’s hebben een aanzienlijk potentieel om een revolutie teweeg te brengen in therapeutische strategieën tegen ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten. Credit: Eijiro Miyako van JAIST.
Schizofrenie is een gecompliceerde psychische stoornis die gepaard gaat met een breed scala aan symptomen, zoals hallucinaties, verminderd cognitief vermogen en onsamenhangende spraak of gedrag. Het is geassocieerd met afwijkingen in neurotransmissie vanwege de onbalans van chemische neurotransmitters.
Huidige behandelingsstrategieën tegen schizofrenie omvatten het toedienen van antipsychotische medicijnen, die bijwerkingen kunnen veroorzaken en geassocieerd worden met een hoog risico op hart- en vaatziekten. Bovendien is de respons op therapeutische medicijnen bij patiënten vaak onvoldoende, omdat de bloed-hersenbarrière (BBB), een beschermende barrière van cellen, de beweging van ionen en moleculen naar de hersenen strikt reguleert.
Om de BBB-barrière te overwinnen en het transport van therapeutische medicijnen naar hersenweefsel voor de behandeling van schizofrenie te vergemakkelijken, hebben onderzoekers de toepasbaarheid van receptor-gemedieerde transcytose (RMT) onderzocht met behulp van low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1).
Dit onderzoek werd uitgevoerd door een team onder leiding van universitair hoofddocent Eijiro Miyako van het Japan Advanced Institute of Science and Technology (JAIST), waaronder prof. Yukio Ago van de Universiteit van Hiroshima, prof. Shinsaku Nakagawa van de Universiteit van Osaka, prof. Takatsugu Hirokawa van de Tsukuba Universiteit, en Dr. Kotaro Sakamoto, Senior Principal Scientist bij Ichimaru Pharcos Co., Ltd. Hun onderzoek was gepubliceerd in de JACS Au logboek.
De onderzoekers werden geïnspireerd door eerdere bevindingen die de interacties aantoonden van vasoactieve intestinale peptidereceptor 2 (VIPR2) genduplicatie bij schizofrenie en hun eigen ontdekking van een nieuw peptide, KS-133. Het nieuwe peptide, KS-133, heeft selectieve antagonistische activiteit met VIPR2, wat leidt tot downregulatie ervan. De belangrijkste beperking van KS-133 was echter de slechte permeabiliteit over BBB.
Om het effectieve transport van KS-133 naar de hersenen te vergemakkelijken, ontwikkelden ze een op de hersenen gericht peptide, KS-487, dat specifiek aan LRP1 zou kunnen binden en RMT zou kunnen beïnvloeden. Ten slotte ontwikkelden de onderzoekers een nieuw op nanodeeltjes gebaseerd medicijnafgiftesysteem (DDS) waarbij het KS-133-peptide werd ingekapseld met het KS-487-gerichte peptide en bestudeerden de werkzaamheid ervan bij de behandeling van schizofrenie.
De toediening van peptideformuleringen via de DDS resulteerde in de effectieve distributie van het medicijn in de hersenen van muizen. Geneesmiddelafgifteprofielen beoordeeld door farmacokinetische analyse bevestigden de rol van het op de hersenen gerichte peptide bij het transport van KS-133 naar de hersenen. Bovendien werd de werkzaamheid van DDS geëvalueerd bij muizen met geïnduceerde schizofrenie door verhoogde activering van VIPR2. Muizen behandeld met KS-133/KS-487 nanodeeltjes vertoonden een significante verbetering in cognitieve functies tijdens nieuwe objectherkenningstests, wat kon worden toegeschreven aan de remming van VIPR2.
Dr. Miyako legt de praktische toepassingen en het potentieel van hun onderzoek uit en stelt: “Bestaande medicijnen hebben alleen mechanismen die neurotransmittermodulatie inhouden, en hun therapeutische effecten zijn beperkt, vooral voor cognitieve disfunctie. Onze peptideformulering zou dus als een nieuwe kunnen worden gebruikt. medicijn om cognitieve disfunctie bij schizofrenie te herstellen.”
Samenvattend levert deze studie door Dr. Miyako en medeonderzoekers preklinisch bewijs van een nieuwe therapeutische strategie voor het targeten van VIPR2 die de cognitieve stoornissen bij schizofrenie zou kunnen verbeteren.
“In de toekomst zullen we onze studie uitbreiden met cellen en diermodellen, evenals klinische onderzoeken bij mensen, om de werkzaamheid en veiligheid van deze peptideformulering te bevestigen en de ontwikkeling ervan als een nieuwe behandeling voor schizofrenie binnen 5 jaar te bevorderen”, besluit Dr. Miyako, optimistisch over de implicaties van hun onderzoek op de lange termijn.
De onderzoekers hopen dat de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe DDS met behulp van biocompatibele peptiden een revolutie teweeg zal brengen in de behandelingsmogelijkheden van schizofrenie.
Meer informatie:
Kotaro Sakamoto et al., Cyclische peptiden KS-133 en KS-487 multifunctionele nanodeeltjes maken efficiënte hersentargeting mogelijk voor de behandeling van schizofrenie, JACS Au (2024). DOI: 10.1021/jacsau.4c00311
Tijdschriftinformatie:
JACS Au
Geleverd door het Japan Advanced Institute of Science and Technology
