Onderzoekers presenteren op RNA gebaseerde behandeling met nanodrugs voor eierstokkanker

Eierstokkanker staat op de vijfde plaats in sterfgevallen door kanker onder vrouwen, en is verantwoordelijk voor meer sterfgevallen dan enige andere vorm van kanker van het vrouwelijke voortplantingssysteem. In een studie uitgevoerd aan de Universiteit van Tel Aviv gebruikten onderzoekers eiwit CKAP5 (cytoskelet-geassocieerd eiwit) voor het eerst als een therapeutisch doelwit voor op RNA gebaseerde nanodrugs. Na het identificeren van een genetisch onstabiele mutatie die resistent is tegen zowel chemotherapie als immunotherapie in de weefsels van eierstokkanker, richtten de onderzoekers zich op deze cellen met lipide nanodeeltjes die RNA bevatten om CKAP5 tot zwijgen te brengen, waardoor de cellen instortten en een overlevingspercentage van 80% bereikten in diermodellen.

“De door prof. Peer ontwikkelde lipidenanodeeltjes stelden ons voor het eerst in staat om stil te worden [the CKAP5] eiwit door gerichte afgifte van een RNA-medicijn. We hebben bewezen dat CKAP5, een eiwit dat verantwoordelijk is voor de stabiliteit van de cel, tot zwijgen kan worden gebracht, en dat deze procedure de hele kankercel instort en vernietigt’, zegt Dr. Sushmita Chatterjee.

Gerichte levering van RNA-medicijn

De doorbraak werd bereikt door een TAU-onderzoeksteam onder leiding van prof. Dan Peer van The Shmunis School of Biomedicine and Cancer Research, een wereldwijde pionier in de ontwikkeling van op RNA gebaseerde geneesmiddelen, hoofd van het laboratorium voor precisie-nanogeneeskunde, en TAU’s VP voor R&D ; en door dr. Sushmita Chatterjee, postdoctoraal student uit India aan het lab van prof. Peer, in samenwerking met prof. David Sprinzak van The George S. Wise Faculty of Life Sciences en prof. Ronen Zaidel-Bar van de Sackler Faculty of Medicine. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Wetenschappelijke vooruitgang.

“Het eiwit CKAP5 is nooit onderzocht met betrekking tot de strijd tegen kanker, simpelweg omdat er geen bekende manier was om het de mond te snoeren”, legt Dr. Chatterjee uit. “De door prof. Peer ontwikkelde lipidenanodeeltjes stelden ons voor het eerst in staat om dit eiwit tot zwijgen te brengen door gerichte toediening van een RNA-medicijn. We hebben bewezen dat CKAP5, een eiwit dat verantwoordelijk is voor de stabiliteit van de cel, tot zwijgen kan worden gebracht, en dat deze procedure instort en vernietigt de hele kankercel.”

In de tweede fase van de studie testten de onderzoekers het nieuwe CKAP5-silencing RNA-medicijn op 20 soorten kanker. Sommige kankercellen bleken gevoeliger dan andere voor deze procedure. Kankers met een hoge genetische instabiliteit, die meestal zeer resistent zijn tegen chemotherapie, bleken bijzonder gevoelig te zijn voor het tot zwijgen brengen van CKAP5.

“Als onderzoekers zijn we betrokken bij zoiets als een dominospel: we zoeken altijd naar het ene stuk in de structuur van de kanker dat zo belangrijk is, dat als we het eruit trekken, de hele cel instort. CKAP5 is zo’n dominostuk, en we werken al aan meer toepassingen”, zegt prof. Dan Peer.

“Alle kankercellen zijn genetisch onstabiel”, zegt dr. Chatterjee. “Anders zouden ze gezond zijn, niet kanker. Er zijn echter verschillende niveaus van genetische instabiliteit. We ontdekten dat kankercellen die onstabieler zijn, ook meer worden aangetast door schade aan CKAP5. Ons medicijn dreef ze tot het uiterste, en in wezen vernietigden hun structuur. Ons idee was om de eigenschap van genetische instabiliteit om te zetten in een bedreiging voor deze cellen, door RNA te gebruiken om het gebrekkige eiwit het zwijgen op te leggen. We toonden voor het eerst aan dat CKAP5 kan worden gebruikt om kankercellen te doden, en observeerden vervolgens de biologisch mechanisme dat ervoor zorgt dat de kankercellen instorten bij afwezigheid van het eiwit.”

Uitgerust met deze inzichten testten de onderzoekers het nieuwe medicijn in een diermodel voor eierstokkanker, waarbij ze een overlevingspercentage van 80% bereikten.

“We kozen voor eierstokkanker omdat het een goed doelwit is”, legt prof. Peer uit. “Hoewel deze vorm van kanker zeer resistent is tegen zowel chemotherapie als immunotherapie, is ze erg gevoelig voor het tot zwijgen brengen van CKAP5. Benadrukt moet worden dat het CKAP5-eiwit een nieuw doelwit is in de strijd tegen kanker. Het richten op celdeling is niet nieuw, maar het gebruik van RNA gericht op eiwitten waaruit het skelet van de cel (cytoskelet) bestaat – dit is een nieuwe benadering en een nieuw doelwit dat verder moet worden onderzocht. Als onderzoekers zijn we betrokken bij zoiets als een dominospel: we zoeken altijd naar het ene stuk in de structuur van de kanker die zo belangrijk is, dat als we hem eruit trekken, de hele cel instort. CKAP5 is zo’n dominosteen en we werken al aan meer toepassingen, dit keer bij bloedkanker.”