Structuur bepaalt de effectiviteit en veiligheid bij nanomedicine, stimuleert therapeutische innovatie, zeg wetenschappers

Historisch gezien is de overgrote meerderheid van farmaceutische geneesmiddelen zorgvuldig ontworpen tot het atoomniveau. De specifieke locatie van elk atoom in het medicijnmolecuul is een cruciale factor om te bepalen hoe goed het werkt en hoe veilig het is. In ibuprofen is bijvoorbeeld één molecuul effectief als een pijnstiller, maar het spiegelbeeld van datzelfde molecuul is volledig inactief.

Nu beweren Northwestern University en Mass -generaal Brigham -wetenschappers dat deze precieze structurele controle, die wordt toegepast op traditionele geneesmiddelen, moet worden gebruikt om een ​​nieuwe klasse van krachtige nanomedicines in te luiden die enkele van ’s werelds meest slopende ziekten kunnen behandelen.

Met huidige nanomedicines zoals de mRNA -vaccins zijn geen twee deeltjes hetzelfde. Om ervoor te zorgen dat alle nanomedicines in dezelfde batch consistent zijn – en de meest krachtige versies – bedenken wetenschappers nieuwe strategieën om hun structuren nauwkeurig aan te passen.

Met dit niveau van controle kunnen wetenschappers verfijnen hoe nanomedicines omgaan met het menselijk lichaam. Deze nieuwe ontwerpen leiden tot krachtige vaccins of zelfs genezingen voor kankers, infectieziekten, neurodegeneratieve ziekten en auto -immuunaandoeningen.

Het perspectief, getiteld “Het opkomende tijdperk van structurele nanomedicine” is gepubliceerd in het dagboek Natuurrecensies Bio -engineering.

“Historisch gezien waren de meeste medicijnen kleine moleculen,” zei Northwestern’s Chad A. Mirkin, die de krant co -auteur heeft.

“In het tijdperk van kleine moleculen was het van cruciaal belang om de plaatsing van elk atoom en elke binding binnen een bepaalde structuur te regelen. Als een element niet op zijn plaats was, zou het het hele medicijn niet effectief kunnen maken.

“Now, we need to bring that tight control to nanomedicine. Structural nanomedicine represents a massive shift in how we can approach therapeutic development. By focusing on the intricate details in our therapeutics and how different medicinal components are displayed within a larger structure, we can design interventions that are more effective, more targeted and, ultimately, more beneficial for patients.”

Problemen met ‘de blenderbenadering’ van vaccinontwerp

In conventionele benaderingen van vaccinontwerp hebben onderzoekers vooral vertrouwd op het samen combineren van belangrijke componenten. Typische immunotherapieën voor kanker bestaan ​​bijvoorbeeld uit een molecuul of moleculen van tumorcellen (antigenen genoemd) gepaard met een molecuul (een adjuvans genoemd) dat het immuunsysteem stimuleert. Artsen mengen het antigeen en adjuvans samen in een cocktail en injecteren het mengsel vervolgens in de patiënt.

Mirkin noemt dit de “blenderbenadering” – waaraan de componenten volledig ongestructureerd zijn. In schril contrast kunnen structurele nanomedicines worden gebruikt om antigenen en adjuvantia te organiseren. Wanneer gestructureerd op het nanoschaal, vertonen dezelfde medicinale componenten verbeterde werkzaamheid en verminderde bijwerkingen in vergelijking met ongestructureerde versies. In tegenstelling tot geneesmiddelen voor kleine moleculen, zijn deze nanomedicines echter nog steeds onnauwkeurig op moleculair niveau.

“Geen twee medicijnen in een batch zijn hetzelfde,” zei Mirkin.

“Vaccins op nanoschaal hebben verschillende aantallen lipiden, verschillende presentaties van lipiden, verschillende hoeveelheden RNA en verschillende afmetingen van deeltjes. Er zijn een oneindig aantal variabelen in nanomedische formuleringen. Die inconsistentie leidt tot onzekerheid.

Overstappen van co-assemblage naar moleculaire precisie

Om dit probleem aan te pakken, pleiten Mirkin, Mrksich en Artzi voor een verschuiving naar nog preciezere structurele nanomedicines. In deze benadering bouwen onderzoekers nanomedicines uit chemisch goed gedefinieerde kernstructuren die precies kunnen worden ontworpen met meerdere therapeutische componenten in een gecontroleerde ruimtelijke opstelling.

Door het ontwerp op atomair niveau te beheersen, kunnen onderzoekers ongekende mogelijkheden ontgrendelen, inclusief de integratie van meerdere functionaliteiten in één geneesmiddel, geoptimaliseerde doelbetrokkenheid en geactiveerde geneesmiddelenafgifte in specifieke cellen.

In het artikel noemen de auteurs drie voorbeelden van trailblazing structurele nanomedicines: sferische nucleïnezuren (SNA’s), chemoflares en megamoleculen.

Uitgevonden door Mirkin, SNA’s zijn een bolvormige vorm van DNA die gemakkelijk cellen kan binnenkomen en aan doelen kan binden. Effectiever dan lineair DNA van dezelfde sequentie, SNA’s hebben een aanzienlijk potentieel aangetoond in genregulatie, genbewerking, medicijnafgifte en vaccinontwikkeling – zelfs in bepaalde gevallen die dodelijke vormen van huidkanker in een klinische setting genezen.

“We hebben bewezen dat de algehele structurele presentatie van een SNA-gebaseerd vaccin of therapeutisch-niet eenvoudig de actieve chemische componenten-zijn potentie dramatisch beïnvloedt,” zei Mirkin.

“Deze bevinding kan leiden tot behandelingen voor veel verschillende soorten kanker. In bepaalde gevallen hebben we dit gebruikt om patiënten te genezen die niet met enige andere bekende therapie konden worden behandeld.”

Pioniered door Artzi en Mirkin, zijn chemoflares slimme nanostructuren die chemotherapeutische geneesmiddelen afgeven in reactie op ziektegerelateerde signalen in kankercellen. En megamoleculen, uitgevonden door MRKSICH, zijn precies geassembleerde eiwitstructuren die antilichamen nabootsen. Onderzoekers kunnen al deze soorten structurele nanomedicines ingenieur om meerdere therapeutische middelen of diagnostische hulpmiddelen te vervoeren.

“Door ziektespecifieke weefsel- en cellulaire signalen te benutten, kunnen nanomedische volgende generatie sterk gelokaliseerde en tijdige drugsafgifte bereiken-doorgaan met hoe en waar therapieën in het lichaam werken,” zei Artzi.

“Dit niveau van precisie is vooral van cruciaal belang voor combinatiebehandelingen, waarbij gecoördineerde afgifte van meerdere middelen de therapeutische werkzaamheid dramatisch kan verbeteren, terwijl de systemische toxiciteit wordt verminderd en off-target effecten wordt geminimaliseerd. Dergelijke slimme, responsieve systemen vormen een cruciale stap voorwaarts bij het overwegen van de beperkingen van conventionele geneesmiddelenafgifte.”

Benutten met AI in ontwerp

In de toekomst moeten onderzoekers de huidige uitdagingen in schaalbaarheid, reproduceerbaarheid, levering en integratie van meerdere therapeutische agent aangaan, zeggen de auteurs. De auteurs benadrukken ook de steeds belangrijkere rol van opkomende technologieën zoals machine learning en kunstmatige intelligentie (AI) bij het optimaliseren van ontwerp- en leveringsparameters.

“Als we naar de structuur kijken, zijn er soms tienduizenden mogelijkheden voor het regelen van componenten op nanomedicines,” zei Mirkin.

“Met AI kunnen we gigantische sets onontgonnen structuren beperken tot een handvol om het lab te synthetiseren en te testen. Door de structuur te regelen, kunnen we de meest krachtige medicijnen creëren met de laagste kans op bijwerkingen.

“We kunnen medicinale componenten zoals nucleïnezuren herstructureren om entiteiten te creëren die eigenschappen hebben die zo ver verder gaan dan wat we ooit hebben gezien met standaard DNA en RNA. Dit is nog maar het begin, en we zijn verheugd om te zien wat de volgende is. We staan ​​klaar om een ​​heel nieuw tijdperk van structurele geneeskunde in te luiden, waarbij Northwestern de lood neemt.”