Vraag en antwoord: Gentherapie toedienen aan de longen met behulp van nanodeeltjes

Sinds het gen dat verantwoordelijk is voor cystische fibrose 25 jaar geleden werd ontdekt, hebben wetenschappers gentherapieën overwogen om het onderliggende genetische defect te corrigeren.

Tegenwoordig worden gentherapieën getest in klinische onderzoeken in centra in het hele land, waaronder het Gunnar Esiason Cystic Fibrosis Lung Program aan de Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons. Maar hun succes kan worden belemmerd door de moeilijkheid om therapieën toe te dienen aan een orgaan dat zeer complex is en minder toegankelijk wordt gemaakt door de ziekte zelf.

Gordana Vunjak-Novakovic, een baanbrekend biomedisch ingenieur bij Columbia, sprak met ons over nieuwe apparaten en nanodeeltjes die haar laboratorium ontwikkelt om de levering van gentherapieën aan de longen te verbeteren en nieuwe behandelingen te bieden aan patiënten met cystische fibrose en andere longziekten.

Kunt u ons iets vertellen over gentherapie voor cystische fibrose?

Cystische fibrose wordt veroorzaakt door mutaties in het gen dat codeert voor het CFTR-eiwit, dat de balans tussen zout en water in de epitheelcellen langs de longen handhaaft. Wanneer CFTR wordt gemuteerd, functioneert het niet goed meer en ontstaat er abnormaal dik slijm in de longen, wat kan leiden tot ernstige bacteriële infecties en ernstige longschade. Deze longziekte leidt meestal tot vroegtijdig overlijden bij mensen met cystische fibrose.

De gentherapieën die momenteel in klinische tests worden uitgevoerd, gebruiken een onschadelijk adenovirus om kopieën van een gecorrigeerd CFTR-gen in de longcellen te introduceren, zodat de cellen volledig functionele CFTR-eiwitten kunnen maken.

Gentherapie zou potentieel een betere behandeling voor cystische fibrose kunnen zijn dan de huidige therapieën, omdat het de cellen die de ziekte veroorzaken permanent zou kunnen herstellen door een gecorrigeerd CFTR-gen af ​​te leveren. Idealiter zou gentherapie worden toegediend voordat de long significant wordt aangetast door fibrotische veranderingen.

Wat is de vangst?

Van de behandelingen die momenteel worden getest, wordt een spuitbus gemaakt, die door de patiënt wordt ingeademd. In kleine diermodellen kan deze aanpak effectief zijn bij het afleveren van het gecorrigeerde gen aan de epitheelcellen van de longen en het verbeteren van de klaring van slijm.

Eén grote vraag is of deze toedieningswijze effectief kan zijn in menselijke longen, die ongelooflijk complex zijn. Van de bovenste luchtwegen tot de longblaasjes (de kleine luchtzakjes diep in de longen) vertakken de longen zich 24 keer, waarbij elke tak steeds kleiner wordt.

Het is erg moeilijk om therapeutische medicijnen, genen of cellen door de longen te verspreiden, en wel op een manier die minimaal invasief is. Bij patiënten met cystische fibrose moet de therapie ook het dikke slijm passeren dat door de ziekte wordt veroorzaakt.

Heeft u een oplossing?

We onderzoeken het gebruik van nanodeeltjes die slechts een miljardste van een millimeter groot zijn, om hun therapeutische lading diep in de longen te brengen. Om de afgifte van genen te verbeteren en beter te controleren, ontwikkelen we ultradunne katheters met optische vezels die worden geleverd met beeldbegeleiding en regionale ventilatie.

Dit soort behandeling kan effectief en comfortabel zijn voor de patiënt en indien nodig meerdere keren worden herhaald. Een dergelijke aanpak zou het leveren van nieuwe therapieën die in Columbia worden getest enorm vergemakkelijken.

We werkten samen met mensen buiten het technische laboratorium om deze technologieën te ontwikkelen. Dr. Emily DiMango, die het taaislijmziektecentrum in Columbia leidt, begeleidt ons bij het afstemmen van onze aanpak op de specifieke behoeften van mensen met cystische fibrose.

Dat brengt ons bij een ander aspect van uw werk: het maken van modellen van de long voor onderzoek.

Met een Pioneer-subsidie ​​van de Cystic Fibrosis Foundation ontwikkelen we een volledig longmodel dat bio-engineered is om de eigenschappen te repliceren die geassocieerd zijn met cystische fibrose, inclusief de aanwezigheid van slijm. Met dit model kunnen we nieuwe behandelingen, zoals gentherapieën, testen onder nauwkeurig gecontroleerde omstandigheden en de effecten ervan op cellen en weefsels in realtime observeren.

Daartoe combineren we ons cross-circulatieplatform, dat de ventilatie en perfusie in de longen buiten het lichaam in stand houdt, met de introductie van biokunstmatig slijm en een reeks methoden voor het monitoren en evalueren van therapeutische toediening en de veranderingen in de longfunctie.

Een ander doel van uw onderzoek is hoe u het aanbod van longen voor transplantatie kunt vergroten. Kunt u ons iets over dit werk vertellen?

Voor veel patiënten met longziekte in het eindstadium is een longtransplantatie de enige behandelingsoptie. Helaas is er een enorm tekort aan levensvatbare donororganen. Slechts ongeveer 20% van de donorlongen, waar nu al een tekort aan is, is geschikt voor transplantatie.

Als we afgekeurde donorlongen of donorlongen van marginale kwaliteit zouden kunnen herstellen, zou dat de prognose voor duizenden patiënten radicaal veranderen.

De afgelopen tien jaar werden we ondersteund door de National Institutes of Health om te bestuderen hoe we minder dan ideale donorlongen kunnen verjongen door het beschadigde epitheel – de plaats van de meeste longschade – te verwijderen, terwijl alle ondersteunende weefsels behouden blijven, inclusief de longmatrix en bloedvaten.

Deze blootgelegde gebieden kunnen vervolgens opnieuw worden bevolkt door epitheliale voorlopercellen, afgeleid van door volwassenen geïnduceerde menselijke pluripotente stamcellen, om longregeneratie mogelijk te maken. Het resultaat zal, zo hopen we, een functionele chimere menselijke long zijn die voldoet aan de transplantatiecriteria.