Wetenschappers beschrijven een mogelijk ziekteverwekkend mechanisme bij hypertrofische cardiomyopathie

Wetenschappers van het Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) hebben een potentieel ziekteverwekkend mechanisme beschreven bij hypertrofische cardiomyopathie (HCM), de meest voorkomende erfelijke ziekte van het hart. De studie, gepubliceerd in het tijdschrift ACS Nano, geeft de eerste beschrijving van een verband tussen deze ziekte en mechanische veranderingen aan een onderdeel van de contractiele machinerie van het hart.

De hartspier staat gedurende het hele leven onder constante mechanische stress omdat hij samentrekt om bloed naar het lichaam te pompen. Het laboratorium onder leiding van Dr. Jorge Alegre-Cebollada onderzoekt hoe de mechanische eigenschappen van de harteiwitten het fysiologische gedrag van deze spier bepalen en hoe veranderingen in deze eigenschappen leiden tot het ontstaan ​​van ziekten zoals HCM. Bij deze ziekte, de meest voorkomende erfelijke ziekte die het hart aantast, wordt de linker hartkamer vergroot en ernstige manifestaties omvatten hartfalen en plotselinge dood.

Wetenschappers weten al meer dan 20 jaar dat HCM wordt veroorzaakt door mutaties in eiwitten met een mechanische functie in het hart. Een van de uitdagingen van cardiovasculaire genetica is om te identificeren welke van de genetische varianten die bij patiënten en hun families worden gevonden, ziekte veroorzaken. Weten of een mutatie al dan niet ziekteverwekkend is, is belangrijk omdat deze informatie bepalend is voor de klinische follow-up van familieleden en, mogelijk, hun behandeling.

De nieuwe studie, gecoördineerd door Dr. Jorge Alegre-Cebollada, analyseerde cardiaal myosine-bindend eiwit C (cMyBP-C).

Eerste auteur Carmen Suay-Corredera legde uit dat cMyBP-C, dat de hartcontractie reguleert, het meest gemuteerde eiwit is bij HCM-patiënten. “Een groot deel van de mutaties in het cMyBP-C-gen veroorzaakt aminozuurveranderingen in het eiwit, maar de mechanismen waarmee deze mutaties HCM veroorzaken, zijn niet precies bekend.”

De groep van Dr. Alegre-Cebollada heeft, in nauwe samenwerking met klinische en moleculaire onderzoekers in Europa en de VS, een database opgezet van cMyBP-C-varianten met een duidelijke link naar HCM om de moleculaire defecten die ten grondslag liggen aan de ziekte te definiëren.

Met behulp van bio-informatica en experimentele benaderingen ontdekte het onderzoeksteam dat ongeveer de helft van deze mutaties de integriteit van cMyBP-C-boodschapper-RNA (mRNA) of eiwit aantast. Deze resultaten zijn al geaccepteerd voor publicatie in de Tijdschrift voor biologische chemie en zijn het onderwerp geweest van een commentaarartikel in het toonaangevende tijdschrift voor medische genetica Genetica in de geneeskunde.

Hoewel veranderingen in mRNA- of eiwitintegriteit de pathogeniteit van de helft van de mutaties die in de eerdere studie werden geanalyseerd, zouden kunnen verklaren, wees Suay-Carredera erop dat de andere helft geen ziekte veroorzaakt via deze route.

“Het zijn precies deze varianten, die HCM veroorzaken via onbekende mechanismen, die we in de nieuwe studie hebben geanalyseerd”, legt Dr. Alegre-Cebollada uit, die de groep Molecular Mechanics of the Cardiovascular System bij het CNIC leidt.

Met behulp van geavanceerde biofysische technieken gebaseerd op atoomkrachtmicroscopie, toonde het team aan dat sommige van de ziekteverwekkende mutaties in cMyBP-C defecten veroorzaken in de mechanische eigenschappen van het eiwit die de contractiele functie van cardiomyocyten bij HCM-patiënten kunnen veranderen.

“We onderzoeken nu de ziekteveroorzakende mechanismen van die varianten die niet in verband zijn gebracht met enige relevante wijziging in eerdere studies,” zei Dr. Alegre-Cebollada. Voor dit project werken de wetenschappers met een scala aan experimentele systemen, van moleculaire systemen tot diermodellen van HCM.

Het identificeren van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan HCM is essentieel om te bepalen welke cMyBP-C-mutaties de ziekte veroorzaken. Deze kennis is dus ook cruciaal voor de klinische opvolging en eventuele behandeling van patiënten en hun families, stellen de auteurs.