Met behulp van flessenborstelvormige nanodeeltjes kunnen onderzoekers synergetische combinaties van geneesmiddelen tegen kanker identificeren en afleveren

Kanker behandelen met combinaties van medicijnen kan effectiever zijn dan het gebruik van een enkel medicijn. Het kan echter een uitdaging zijn om de optimale combinatie van medicijnen te vinden en ervoor te zorgen dat alle medicijnen op de juiste plaats terechtkomen.

Om die uitdagingen het hoofd te bieden, hebben MIT-chemici een nanodeeltje in de vorm van een flessenborstel ontworpen dat met meerdere medicijnen kan worden geladen, in verhoudingen die gemakkelijk kunnen worden gecontroleerd. Met behulp van deze deeltjes konden de onderzoekers de optimale verhouding berekenen en vervolgens afleveren van drie kankergeneesmiddelen die worden gebruikt om multipel myeloom te behandelen.

“Er is veel belangstelling voor het vinden van synergetische combinatietherapieën voor kanker, wat betekent dat ze gebruikmaken van een onderliggend mechanisme van de kankercel waardoor ze effectiever kunnen doden, maar vaak weten we niet wat die juiste verhouding zal zijn”, zegt Jeremiah. Johnson, een MIT-professor scheikunde en een van de senior auteurs van de studie.

In een onderzoek met muizen toonden de onderzoekers aan dat nanodeeltjes die drie medicijnen bevatten in de synergetische verhouding die ze identificeerden, tumoren veel meer deden krimpen dan wanneer de drie medicijnen in dezelfde verhouding werden gegeven, maar ongebonden aan een deeltje. Dit nanodeeltjesplatform zou mogelijk kunnen worden ingezet om medicijncombinaties tegen verschillende soorten kanker af te leveren, zeggen de onderzoekers.

Irene Ghobrial, een professor in de geneeskunde aan de Harvard Medical School en het Dana-Farber Cancer Institute, en P. Peter Ghoroghchian, president van Ceptur Therapeutics en een voormalig MIT Koch Institute Clinical Investigator, zijn ook senior auteurs van de paper, die vandaag verschijnt in Natuur Nanotechnologie. Alexandre Detappe, assistent-professor aan het Strasbourg Europe Cancer Institute, en Hung Nguyen Ph.D. ’19 zijn de hoofdauteurs van het artikel.

Gecontroleerde verhouding

Door nanodeeltjes te gebruiken om medicijnen tegen kanker af te leveren, kunnen de medicijnen zich op de tumorplaats ophopen en worden toxische bijwerkingen verminderd, omdat de deeltjes voorkomen dat de medicijnen voortijdig vrijkomen. Slechts een handvol formuleringen van nanodeeltjes hebben echter FDA-goedkeuring gekregen om kanker te behandelen, en slechts één van deze deeltjes bevat meer dan één medicijn.

Het laboratorium van Johnson werkt al enkele jaren aan polymere nanodeeltjes die zijn ontworpen om meerdere medicijnen te vervoeren. In de nieuwe studie concentreerde het onderzoeksteam zich op een flessenborstelvormig deeltje. Om de deeltjes te maken, worden medicijnmoleculen geïnactiveerd door zich te binden aan polymeerbouwstenen en vervolgens in een specifieke verhouding voor polymerisatie gemengd. Dit vormt kettingen die zich uitstrekken vanaf een centrale ruggengraat, waardoor het molecuul een flessenborstelachtige structuur krijgt met geïnactiveerde medicijnen – prodrugs – langs de flessenborstel-ruggengraat. Splitsing van de linker die het medicijn aan de ruggengraat vasthoudt, maakt het actieve middel vrij.

“Als we een flessenborstel willen maken met twee medicijnen of drie medicijnen of een willekeurig aantal medicijnen, hoeven we alleen maar die verschillende aan medicijnen geconjugeerde monomeren te synthetiseren, ze samen te mengen en ze te polymeriseren. De resulterende flessenborstels hebben precies dezelfde grootte en vorm als de flessenborstel die maar één medicijn bevat, maar nu hebben ze een verdeling van twee, drie of hoeveel medicijnen je maar wilt, ‘zegt Johnson.

In deze studie testten de onderzoekers eerst deeltjes die slechts één medicijn bevatten: bortezomib, dat wordt gebruikt voor de behandeling van multipel myeloom, een kanker die een type B-cellen aantast dat bekend staat als plasmacellen. Bortezomib is een proteasoomremmer, een soort medicijn dat voorkomt dat kankercellen de overtollige eiwitten die ze produceren afbreken. Ophoping van deze eiwitten zorgt er uiteindelijk voor dat de tumorcellen afsterven.

Wanneer bortezomib alleen wordt gegeven, heeft het geneesmiddel de neiging zich op te hopen in rode bloedcellen, die hoge proteasoomconcentraties hebben. Toen de onderzoekers echter hun bottlebrush-prodrug-versie van het medicijn aan muizen gaven, ontdekten ze dat de deeltjes zich voornamelijk ophoopten in plasmacellen omdat de bottlebrush-structuur het medicijn beschermt tegen onmiddellijke afgifte, waardoor het lang genoeg kan circuleren om zijn doel te bereiken.

Synergetische combinaties

Met behulp van de flessenborsteldeeltjes konden de onderzoekers ook veel verschillende medicijncombinaties analyseren om te evalueren welke het meest effectief waren.

Momenteel testen onderzoekers potentiële medicijncombinaties door kankercellen in een laboratoriumschaal bloot te stellen aan verschillende concentraties van meerdere medicijnen, maar die resultaten vertalen zich vaak niet naar patiënten omdat elk medicijn anders wordt verdeeld en opgenomen in het menselijk lichaam.

“Als je drie medicijnen in het lichaam injecteert, kan de kans heel klein zijn dat de juiste verhouding van die medicijnen tegelijkertijd bij de kankercel aankomt. De medicijnen hebben verschillende eigenschappen waardoor ze naar verschillende plaatsen gaan, en dat belemmert de vertaling van deze geïdentificeerde synergetische medicijnverhoudingen behoorlijk enorm, “zegt Johnson.

Het samen afleveren van alle drie de medicijnen in één deeltje zou dat obstakel echter mogelijk kunnen overwinnen en het gemakkelijker maken om synergetische verhoudingen te leveren. Vanwege het gemak van het maken van flessenborsteldeeltjes met verschillende concentraties van medicijnen, konden de onderzoekers deeltjes met verschillende verhoudingen van bortezomib vergelijken met twee andere medicijnen die worden gebruikt om multipel myeloom te behandelen: een immunostimulerend medicijn genaamd pomalidomide, en dexamethason, een ontstekingsremmend medicijn. .

Het blootstellen van deze deeltjes aan kankercellen in een laboratoriumschaal onthulde combinaties die synergetisch waren, maar deze combinaties verschilden van de synergetische verhoudingen die waren geïdentificeerd met medicijnen die niet gebonden waren aan de flessenborstel.

“Wat dat ons vertelt, is dat wanneer je een synergetische medicijncombinatie probeert te ontwikkelen die je uiteindelijk van plan bent om toe te dienen in een nanodeeltje, je de synergie moet meten in de context van het nanodeeltje”, zegt Johnson. “Als je het alleen voor de medicijnen meet en vervolgens probeert een nanodeeltje te maken met die verhouding, kun je niet garanderen dat het even effectief zal zijn.”

Nieuwe combinaties

In tests met twee muismodellen van multipel myeloom ontdekten de onderzoekers dat flessenborstels met drie medicijnen en een synergetische verhouding de tumorgroei aanzienlijk remden in vergelijking met de gratis medicijnen die in dezelfde verhouding werden gegeven en met mengsels van drie verschillende flessenborstels met één medicijn. Ze ontdekten ook dat hun flessenborstels met alleen bortezomib zeer effectief waren in het vertragen van de tumorgroei wanneer ze in hogere doses werden gegeven. Hoewel het is goedgekeurd voor bloedkanker zoals multipel myeloom, is bortezomib nooit goedgekeurd voor solide tumoren vanwege het beperkte therapeutische venster en de biologische beschikbaarheid.

“We waren blij om te zien dat de bortezomib-flessenborstel-prodrug op zichzelf een uitstekend medicijn was, met een verbeterde werkzaamheid en veiligheid in vergelijking met bortezomib, en dat heeft ons ertoe gebracht om te proberen dit molecuul naar de kliniek te brengen als een proteasoomremmer van de volgende generatie ‘, zegt Johnson. “Het heeft totaal andere eigenschappen dan bortezomib en geeft je de mogelijkheid om een ​​bredere therapeutische index te hebben om kankers te behandelen waarvoor bortezomib nog niet eerder is gebruikt.”

Johnson, Nguyen en Yivan Jiang Ph.D. ’19 hebben een bedrijf opgericht met de naam Window Therapeutics, dat werkt aan de verdere ontwikkeling van deze deeltjes voor testen in klinische onderzoeken. Het bedrijf hoopt ook andere combinaties van geneesmiddelen te onderzoeken die tegen andere soorten kanker kunnen worden gebruikt.

Het laboratorium van Johnson werkt ook aan het gebruik van deze deeltjes om therapeutische antilichamen samen met medicijnen af ​​te geven, en ze te combineren met grotere deeltjes die boodschapper-RNA samen met medicijnmoleculen kunnen afleveren. “De veelzijdigheid van dit platform geeft ons eindeloze mogelijkheden om nieuwe combinaties te creëren”, zegt hij.