![Onderzoekers van Johns Hopkins Medicine en NCI Frederick hebben bij muizen aangetoond dat ze gemakkelijk een veelbelovende anti-afstotingstherapie rechtstreeks aan een getransplanteerd hart kunnen toedienen door het te verpakken in een kleine proteïnegel-cocon die bekend staat als een hydrogel. De stappen bij het maken van de hydrogel en het inkapselen van het medicijn, tofacitinib, worden geïllustreerd in deze afbeelding. De inzet rechtsboven is een daadwerkelijke microfoto van de aanwezige tofacitinib-kristallen Credit: afbeelding gemaakt door ME Newman, Johns Hopkins Medicine, met een originele illustratie van Poulami Majumder en het moleculaire model van tofactinib met dank aan het National Center for Biotechnology Information Een klein biologisch pakket brengt het medicijn rechtstreeks naar het 'hart' van transplantaatafstoting](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800/2020/tinybiologic.jpg)
Onderzoekers van Johns Hopkins Medicine en NCI Frederick hebben bij muizen aangetoond dat ze gemakkelijk een veelbelovende anti-afstotingstherapie rechtstreeks aan een getransplanteerd hart kunnen toedienen door het te verpakken in een kleine proteïnegel-cocon die bekend staat als een hydrogel. De stappen bij het maken van de hydrogel en het inkapselen van het medicijn, tofacitinib, worden geïllustreerd in deze afbeelding. De inzet rechtsboven is een daadwerkelijke microfoto van de aanwezige tofacitinib-kristallen Credit: afbeelding gemaakt door ME Newman, Johns Hopkins Medicine, met een originele illustratie van Poulami Majumder en het moleculaire model van tofactinib met dank aan het National Center for Biotechnology Information
Voor patiënten die in de nabije toekomst een harttransplantatie krijgen, kan het oude gezegde: ‘Goede dingen komen in kleine verpakkingen’ woorden worden om naar te leven. In een recente studie toonden onderzoekers van Johns Hopkins Medicine en het National Cancer Institute (NCI) bij muizen aan dat ze gemakkelijk een veelbelovend geneesmiddel tegen afstoting rechtstreeks in het gebied rond een geënt hart kunnen afleveren door het te verpakken in een piepklein driedimensionaal, proteïne gel cocon bekend als een hydrogel. Het beste van alles is dat de onderzoekers zeggen dat de afgifte van het medicijn in de loop van de tijd wordt verspreid, waardoor het in hoge mate regelbaar is en de behoefte aan dagelijkse medicatie om de afstoting onder controle te houden, overbodig wordt.
De bevindingen worden gepresenteerd in het nummer van 18 augustus 2020 van het tijdschrift Klein.
Het voorkomen van afstoting van een getransplanteerd hart is vaak een Catch-22-situatie geweest. Als u een orgaan dat een orgaan ontvangt, grote hoeveelheden immuunonderdrukkingsmedicijnen geeft, kunnen er ernstige bijwerkingen optreden, waaronder nierbeschadiging, hypertensie, verstoorde bloedsuikerspiegel en zelfs lymfomen. Het verlagen van de dosis kan veiliger zijn voor de algemene gezondheid, maar verhoogt het risico dat afstoting niet goed onder controle wordt gehouden en dat het getransplanteerde hart verloren gaat.
“Wat nodig was, was een medicijnafgiftemethode die de anti-afstotingsmedicatie alleen zou krijgen waar dat nodig was; het medicijn zou beschermen tegen voortijdige afbraak; en een hoge concentratie zou behouden gedurende de periode die nodig is om het immuunsysteem opnieuw te trainen”, zegt co- auteur Giorgio Raimondi, M.Sc., Ph.D., assistent-professor plastische en reconstructieve chirurgie aan de Johns Hopkins University School of Medicine.
“In twee eerdere studies werd de hydrogelmethode gebruikt om met succes conventionele immunosuppressiva naar andere plaatsen te brengen, en dit zette ons ertoe aan om het uit te proberen voor getransplanteerde harten”, legt Raimondi uit. “Bovendien werken door een team van het NCI Frederick National Laboratory for Cancer Research onder leiding van Joel Schneider [Ph.D., a study co-author] toonde aan dat hydrogel-medicijnverpakkingen met een injectiespuit kunnen worden toegediend. “
Het medicijn dat deze onderzoekers aan getransplanteerde harten wilden leveren, is tofacitinib, een remmer van het proces waarmee cellen hun ontvankelijkheid waarschuwen voor binding met ontstekingsinducerende eiwitten, cytokines genaamd. Bij normale immuunreacties op vreemde indringers in het lichaam spelen cytokines een cruciale rol bij het waarschuwen van gespecialiseerde witte bloedcellen – T-lymfocyten – om de bedreigende bacteriën of virussen aan te vallen en te verwijderen. Cytokines in de aanwezigheid van een getransplanteerd hart kunnen het immuunsysteem echter ertoe aanzetten het transplantaat te vernietigen.
Om te zien of een hydrogelkoerier zou kunnen worden gebruikt om tofacitinib af te leveren, entten de onderzoekers eerst muizenharten in de nek van ontvangende muizen om een diermodel van een menselijke transplantatie te maken. Vervolgens mengden ze tofacitinib met een oplossing van kleine eiwitfragmenten die zich rond het medicijn verzamelden tijdens een incubatieproces van 24 uur dat Raimondi vergelijkt met de “maak je eigen kristal” -kits die populair zijn bij kinderen.
“We ontdekten dat het maken van tofacitinib tot een kristal het best regelde hoe het medicijn zich vanuit de hydrogel verspreidt”, zegt hoofdauteur Poulami Majumder, Ph.D., voormalig NCI bij postdoctoraal Frederick. “De resulterende ‘microkristallijne tofacitinib hydrogel’, of MTH, was extreem stabiel, bewaarde het ingekapselde medicijn in onberispelijke staat en kon op de transplantatieplaats worden geïnjecteerd door simpelweg een injectiespuit te gebruiken.”
De onderzoekers testten het MTH-toedieningssysteem in hun muismodel in combinatie met een tweede immunosuppressivum, CTLA4-Ig, dat afzonderlijk werd geïnjecteerd. Dit was de eerste keer dat deze specifieke combinatietherapie werd geprobeerd.
Om te bepalen of de locatie van MTH-afgifte belangrijk was, injecteerden de onderzoekers het verpakte medicijn lokaal, op de transplantatieplaats en in de verte, nabij de staart van de muis. Zoals verwacht vertoonde alleen de groep muizen met lokale injecties een significante toename van de transplantaatoverlevingstijd.
“De gemiddelde overleving van de getransplanteerde harten in de lokaal geïnjecteerde groep was ongeveer 125 dagen, vergeleken met slechts 35 dagen voor muizen die ver van de transplantatie waren geïnjecteerd met MTH”, zegt Raimondi. “We hebben ook het plasma van de eerste groep getest en slechts minimaal detecteerbare sporen van tofacitinib gevonden – wat betekent dat MTH-afgifte het medicijn dicht bij de transplantatieplaats houdt en het mogelijk maakt dat het synergetisch werkt met CTLA4-Ig om een verbeterde en duurzame bescherming van het orgaan te bieden. “
Zonder de tofactinib / CTLA4-behandeling, zegt Raimondi, stopten de getransplanteerde muizenharten binnen 10 dagen met kloppen.
Raimondi zegt dat een van de voordelen van het gebruik van MTH als medicijnafgiftesysteem is dat de hydrogel zijn inhoud langzaam afgeeft, over een periode van 5 tot 20 dagen, en geen andere complicaties veroorzaakt omdat het biocompatibel, niet-inflammatoir en biologisch afbreekbaar is. Hij en zijn collega’s zijn van mening dat het gebruik van kristalechniek om de hydrogelcapsule verder te verbeteren, meer controle over de afgiftesnelheid kan worden verkregen – een cruciaal doel om te bereiken voordat menselijke proeven kunnen worden geprobeerd – of dat de capsule ‘instelbaar’ kan worden gemaakt om af te geven geneesmiddel alleen als het getransplanteerde hart wordt aangevallen door het immuunsysteem.
De onderzoekers zijn ook van mening dat het MTH-toedieningssysteem met aanvullend onderzoek en testen kan worden toegepast om afstoting van andere getransplanteerde organen dan het hart te bestrijden en bij de behandeling van auto-immuunziekten.
Poulami Majumder et al, Multifase Assembly of Small Molecule Microcrystalline Peptide Hydrogel maakt immunomodulerende combinatietherapie mogelijk voor langdurige overleving van harttransplantaties, Klein (2020). DOI: 10.1002 / smll.202002791
Klein
Geleverd door Johns Hopkins University School of Medicine