Een mozaïekbenadering met nanodeeltjesvaccins zou toekomstige pandemieën van het coronavirus kunnen helpen bestrijden

Een nieuw experimenteel vaccin ontwikkeld door onderzoekers van MIT en Caltech zou bescherming kunnen bieden tegen opkomende varianten van SARS-CoV-2, evenals tegen verwante coronavirussen, bekend als sarbecovirussen, die van dieren op mensen zouden kunnen overgaan.

Naast SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, omvatten sarbecovirussen – een subgenus van coronavirussen – het virus dat begin jaren 2000 leidde tot de uitbraak van de oorspronkelijke SARS. Sarbecovirussen die momenteel onder vleermuizen en andere zoogdieren circuleren, kunnen zich in de toekomst ook naar mensen verspreiden.

Door tot acht verschillende versies van sarbecovirusreceptorbindende eiwitten (RBD’s) aan nanodeeltjes te hechten, creëerden de onderzoekers een vaccin dat antilichamen genereert die regio’s van RBD’s herkennen die bij alle virusstammen de neiging hebben onveranderd te blijven. Dat maakt het veel moeilijker voor virussen om te evolueren om aan door vaccins geïnduceerde antilichamen te ontsnappen.

“Dit werk is een voorbeeld van hoe het samenbrengen van computer- en immunologische experimenten vruchtbaar kan zijn”, zegt Arup K. Chakraborty, professor aan het John M. Deutsch Institute aan het MIT en lid van MIT’s Institute for Medical Engineering and Science en het Ragon Institute of Science. MIT, MGH en de Harvard-universiteit.

Chakraborty en Pamela Bjorkman, hoogleraar biologie en biologische technologie bij Caltech, zijn de senior auteurs van de studie, die verschijnt in Cel. De hoofdauteurs van het artikel zijn Eric Wang Ph.D. ’24, Caltech-postdoc Alexander Cohen en Caltech-student Luis Caldera.

Mozaïek nanodeeltjes

De nieuwe studie bouwt voort op een project dat is gestart in het laboratorium van Bjorkman, waarin zij en Cohen een ‘mozaïek’ 60-meer nanodeeltje creëerden dat acht verschillende sarbecovirus RBD-eiwitten presenteert. De RBD is het deel van het virale spike-eiwit dat het virus helpt de gastheercellen binnen te dringen. Het is ook de regio van het coronavirus-spike-eiwit dat gewoonlijk het doelwit is van antilichamen tegen sarbecovirussen.

RBD’s bevatten enkele regio’s die variabel zijn en gemakkelijk kunnen muteren om aan antilichamen te ontsnappen. De meeste antilichamen die door mRNA-COVID-19-vaccins worden gegenereerd, richten zich op deze variabele regio’s omdat ze gemakkelijker toegankelijk zijn. Dat is één reden waarom mRNA-vaccins moeten worden bijgewerkt om gelijke tred te kunnen houden met de opkomst van nieuwe stammen.

Als onderzoekers een vaccin zouden kunnen maken dat de productie stimuleert van antilichamen die zich richten op RBD-regio’s die niet gemakkelijk kunnen veranderen en die worden gedeeld door virale stammen, zou het een bredere bescherming kunnen bieden tegen een verscheidenheid aan sarbecovirussen.

Een dergelijk vaccin zou B-cellen moeten stimuleren die receptoren hebben (die vervolgens antilichamen worden) die zich richten op die gedeelde of ‘geconserveerde’ regio’s. Wanneer B-cellen die in het lichaam circuleren een vaccin of ander antigeen tegenkomen, worden hun B-celreceptoren, die elk twee ‘armen’ hebben, effectiever geactiveerd als er twee kopieën van het antigeen beschikbaar zijn voor binding aan elke arm. De geconserveerde gebieden zijn doorgaans minder toegankelijk voor B-celreceptoren, dus als een nanodeeltjesvaccin slechts één type RBD presenteert, zullen B-cellen met receptoren die binden aan de meer toegankelijke variabele gebieden hoogstwaarschijnlijk worden geactiveerd.

Om dit te ondervangen hebben de Caltech-onderzoekers een nanodeeltjesvaccin ontworpen dat 60 kopieën van RBD’s bevat van acht verschillende verwante sarbecovirussen, die verschillende variabele regio’s hebben maar vergelijkbare geconserveerde regio’s. Omdat op elk nanodeeltje acht verschillende RBD’s worden weergegeven, is het onwaarschijnlijk dat twee identieke RBD’s naast elkaar terechtkomen. Wanneer een B-celreceptor het nanodeeltje-immunogeen tegenkomt, is de kans groter dat de B-cel geactiveerd wordt als zijn receptor de geconserveerde gebieden van het RBD kan herkennen.

“Het concept achter het vaccin is dat door al deze verschillende RBD’s samen op het nanodeeltje te vertonen, je B-cellen selecteert die de geconserveerde gebieden herkennen die tussen hen worden gedeeld”, zegt Cohen. “Als gevolg daarvan selecteer je op B-cellen die kruisreactiever zijn. Daarom zou de antilichaamrespons kruisreactiever zijn en zou je mogelijk een bredere bescherming kunnen krijgen.”

In onderzoeken bij dieren hebben de onderzoekers aangetoond dat dit vaccin, bekend als mozaïek-8, sterke antilichaamreacties produceerde tegen diverse stammen van SARS-CoV-2 en andere sarbecovirussen en beschermd werd tegen uitdagingen door zowel SARS-CoV-2 als SARS-CoV. (originele SARS).

Breed neutraliserende antilichamen

Nadat deze onderzoeken in 2021 en 2022 waren gepubliceerd, werkten de Caltech-onderzoekers samen met het laboratorium van Chakraborty aan het MIT om computationele strategieën na te streven waarmee ze RBD-combinaties konden identificeren die nog betere antilichaamreacties zouden genereren tegen een grotere verscheidenheid aan sarbecovirussen.

Onder leiding van Wang volgden de MIT-onderzoekers twee verschillende strategieën: ten eerste een grootschalige computationele screening van vele mogelijke mutaties in de RBD van SARS-CoV-2, en ten tweede een analyse van natuurlijk voorkomende RBD-eiwitten van zoönotische sarbecovirussen.

Voor de eerste benadering begonnen de onderzoekers met de oorspronkelijke SARS-CoV-2-stam en genereerden sequenties van ongeveer 800.000 RBD-kandidaten door vervangingen aan te brengen op locaties waarvan bekend is dat ze de binding van antilichamen aan variabele delen van de RBD beïnvloeden. Vervolgens screenden ze deze kandidaten op hun stabiliteit en oplosbaarheid, om er zeker van te zijn dat ze bestand waren tegen hechting aan het nanodeeltje en injectie als vaccin.

Uit de resterende kandidaten kozen de onderzoekers er tien op basis van hoe verschillend hun variabele regio’s waren. Vervolgens gebruikten ze deze om mozaïek-nanodeeltjes te maken, bekleed met twee of vijf verschillende RBD-eiwitten (mozaïek-2_COM en mozaïek-5_COM).

In hun tweede benadering kozen de onderzoekers, in plaats van de RBD-sequenties te muteren, zeven natuurlijk voorkomende RBD-eiwitten, met behulp van computationele technieken om RBD’s te selecteren die van elkaar verschilden in regio’s die variabel zijn, maar hun geconserveerde regio’s behielden. Ze gebruikten deze om een ​​ander vaccin te maken, mozaïek-7_COM.

Nadat de onderzoekers de RBD-nanodeeltjes hadden geproduceerd, evalueerden ze ze allemaal in muizen. Nadat elke muis drie doses van een van de vaccins had gekregen, analyseerden de onderzoekers hoe goed de resulterende antilichamen zich bonden aan zeven varianten van SARS-CoV-2 en vier andere sarbecovirussen en deze neutraliseerden.

Ze vergeleken de mozaïek-nanodeeltjesvaccins ook met een nanodeeltje waarop slechts één type RBD werd weergegeven, en met het originele mozaïek-8-deeltje uit hun onderzoeken uit 2021, 2022 en 2024. Ze vonden dat mozaïek-2_COM en mozaïek-5_COM presteerde beter dan beide vaccins, en mozaïek-7_COM toonde de beste reacties van allemaal. Mozaïek-7_COM wekten antilichamen op die zich aan de meeste geteste virussen binden, en deze antilichamen konden ook voorkomen dat de virussen de cellen binnendringen.

De onderzoekers zagen vergelijkbare resultaten toen ze de nieuwe vaccins testten bij muizen die eerder waren gevaccineerd met een bivalent mRNA COVID-19-vaccin.

“We wilden het feit simuleren dat mensen al besmet en/of gevaccineerd zijn tegen SARS-CoV-2”, zegt Wang. “Bij vooraf gevaccineerde muizen, mozaïek-7_COM geeft consequent de hoogste bindingtiters voor zowel SARS-CoV-2-varianten als andere sarbecovirussen.”

Bjorkman’s laboratorium hoopt mozaïek-7 te verplaatsen_COMdie beter presteerden in de huidige studie, in klinische onderzoeken. De onderzoekers zijn van plan te werken aan het opnieuw ontwerpen van de vaccins, zodat ze als mRNA kunnen worden afgeleverd, waardoor ze gemakkelijker te vervaardigen zijn.