Kleine extracellulaire blaasjes ontworpen met behulp van click chemie tonen belofte voor het richten van leverfalen

Een studie uitgevoerd door Prof. Thai-Yen Ling aan de National Taiwan University onderstreept het potentieel van kleine extracellulaire vesicle (SEV) -therapie en verbetert de precisie van de behandeling met acute leverfalen door de toepassing van klikchemie. De studie was gepubliceerd in de Journal of extracellulaire blaasjes.

Elke dag metaboliseert de lever ijverig het voedsel dat we consumeren en de medicijnen die we innemen. Overmatige inname van gemeenschappelijke analgetica zoals acetaminophen (paracetamol) kan echter de leverfunctie overweldigen, wat leidt tot aanzienlijke schade. In ernstige gevallen resulteert dit in acuut leverfalen-een snel vooruitgang en levensbedreigende aandoening die een levertransplantatie voor overleving kan vereisen.

Om een ​​overdosis van acetaminophen tegen te gaan, dienen artsen vaak N-acetylcysteïne (NAC) toe, die leverletsel vermindert. Niettemin is NAC niet altijd effectief op een tijdige manier, met name in ernstige gevallen, en het heeft mogelijke bijwerkingen zoals allergische reacties en interferentie met leverregeneratie indien toegediend voor langdurige perioden. In sommige scenario’s is alleen NAC onvoldoende om de leverfunctie te behouden.

Bij het nastreven van een effectievere oplossing bedacht een onderzoeksteam onder leiding van professor Thai-Yen Ling aan de National Taiwan University een roman, gerichte aanpak. In plaats van conventionele geneesmiddelen gebruikten ze kleine extracellulaire blaasjes (SEV’s) – kleine natuurlijke deeltjes die intercellulaire communicatie vergemakkelijken. SEV’s transporteren cruciale moleculen zoals RNA, eiwitten en lipiden en spelen een cruciale rol in cellulaire genezing en communicatie.

Mesenchymale stromale cel (MSC)-afgeleide SEV’s zijn bijzonder krachtig, omdat ze ontstekingen kunnen verzwakken, regeneratie kunnen bevorderen en immuunhomeostase kunnen ondersteunen. Een belangrijke uitdaging is echter dat geïnjecteerde SEV’s gerichte afgifte missen, vaak verspreiden en zich ophopen in niet-doelorganen, waardoor hun therapeutische werkzaamheid wordt beperkt.

Om dit aan te pakken, gebruikte het team van professor Ling ‘Click Chemistry’, een geavanceerde chemische techniek die verwant is aan moleculaire klittenband, die snel en selectief zich bij specifieke moleculen voegt zonder andere biologische systemen te verstoren. Deze methode is ideaal voor het modificeren van biologische moleculen zoals SEV’s vanwege zijn waterige compatibiliteit, hoge selectiviteit en milde reactieomstandigheden.

Het team gebruikte voor het eerst een op suiker gebaseerd molecuul, AC4Mannaz, om blaasjes geproduceerd door placenta-afgeleide MSC’s (PCMSC’s) te labelen onder serumvrije, klinische kwaliteitsomstandigheden. Deze etiketteringsstap heeft de blaasjes chemisch getagd, nu N₃-SEV’s genoemd en bereidt ze voor op latere wijziging.

Voor targeting heeft het team een ​​klein antilichaamfragment ontworpen dat het ASGR1 -eiwit kan herkennen en te binden, voornamelijk tot expressie gebracht op levercellen. Dit fragment werd gemodificeerd met een complementaire chemische groep (DBCO) en bij het mengen met n₃-SEVS, klik op Chemie faciliteerde de precieze vervoeging van de twee componenten.

De resulterende CAR-SEV’s waren blaasjes uitgerust met therapeutische payloads en precieze hepatische targetingcapaciteiten. In diermodellen vertoonden deze gemanipuleerde blaasjes superieure homing op beschadigd leverweefsel in vergelijking met niet-gemodificeerde SEV’s, het effectief verminderen van leverontsteking, het verminderen van schademarkers en het bevorderen van weefselreparatie-allemaal zonder live-celtherapie te vereisen.

Als celvrij, omzeilen CAR-SEV’s ook veel risico’s geassocieerd met transplantaties van hele cellen, zoals immuunafstoting of ongecontroleerde celproliferatie.

Bovendien is de veelzijdigheid van het platform opmerkelijk. Door het targeting-molecuul te wijzigen, kunnen onderzoekers deze blaasjes naar andere weefsels of organen leiden, wat suggereert dat dezelfde op klikchemie gebaseerde strategie kan worden aangepast om therapieën te ontwikkelen voor verschillende aandoeningen, waaronder cardiovasculaire ziekten, kanker en neurologische aandoeningen.

“Deze benadering laat zien hoe precieze chemische technologie natuurlijke cellulaire berichten kan omzetten in gerichte therapieën”, zegt prof. Thai-yen Ling.

“Door gebruik te maken van PCMSC’s van klinische kwaliteit en klikchemie, ontwikkelen we een flexibel en veilig platform waarvan we hopen dat het in de toekomst op veel andere ziekten van toepassing zal zijn.”