Onder de motorkap: het onderzoeken van de moleculaire mechanismen van metastase

Cellen hebben een soort postsysteem. Ze kunnen kleine moleculaire ballen afgeven, extracellulaire blaasjes (EV’s) genoemd, die biologische materie of berichten bevatten en zich aan andere cellen hechten om te delen wat ze bevatten.

Bij kanker vertrekken EV’s vaak van tumorcellen om de kanker elders in het lichaam te zaaien, wat leidt tot metastase. Hoe de EV’s echter verbonden zijn met ontvangercellen om hun lading te leveren, is echter een mysterie gebleven – tot nu toe. Een team van onderzoekers in Japan heeft de moleculaire mechanismen onthuld die ten grondslag liggen aan het proces voor kleine EV’s (SEV’s), waarvan ze zeiden dat ze implicaties zouden kunnen hebben voor het ontwikkelen van betere behandelingen van kanker.

Het team gepubliceerd hun bevindingen in de Journal of Cell Biology.

“In de afgelopen jaren hebben EV’s veel aandacht gekregen als bemiddelaars van intercellulaire communicatie,” zei de overeenkomstige auteur Kenichi Gn Suzuki, een professor aan het Institute for Glyco-Core Research aan de Gifu University in Gifu en een chef bij de Division of Advanced Bioimaging, National Cancer Center Research Institute in Tokyo, Japan.

Hij legde uit dat EV’s kunnen dienen als biomarkers, omdat ze specifieke eiwitten en genetisch materiaal dragen die kunnen wijzen op ziekteprogressie. Onderzoekers zijn ook begonnen met het onderzoeken van hun potentieel om kankers te behandelen, hetzij door hun binding aan gastheercellen te remmen of door de binding van EV’s met therapeutische ladingen aan te moedigen.

“De mechanismen die ten grondslag liggen aan hun selectieve binding aan ontvanger -celmembranen zijn echter ongrijpbaar gebleven,” zei Suzuki. “In deze studie probeerden we deze mechanismen op te helderen.”

De onderzoekers concentreerden zich op het begrijpen van de rol van integrine heterodimeren, die moleculen zijn die SEV’s helpen zich aan de gastheercel te hechten. Het team ontdekte eerder dat SEV’s in subtypen met verschillende eigenschappen konden worden gesorteerd, afhankelijk van welk tetraspanine -eiwit het heeft. Dit type eiwit is klein maar kritisch voor EV -vorming en regulatie, zei Suzuki.

Met behulp van dit begrip sorteerden en volgden de onderzoekers de SEV’s met resolutie met één molecuul.

They examined the sorted subtypes with super-resolution microscopy to find that all subtypes primarily used integrin heterodimers associated with a specific tetraspanin protein known as CD151 and a molecule containing carbohydrates and fats called GM1 to bind to laminin, a protein critical to cellular membranes and heavily involved in cell membrane structure and cell adhesion, among other responsibilities.

Laminine is specifiek een glycoproteïne, wat betekent dat het een eiwit is met een koolhydraat of suiker, molecuul eraan bevestigd. Het bestaat in de extracellulaire matrix, of het moleculaire netwerk omringende cellen en ondersteunt hun signalering en structuur.

“Quantitative analysis using single-molecule imaging and super-resolution microscopy demonstrated that all EV subtypes derived from four distinct tumor cell lines, irrespective of size, predominantly bind to laminin via CD151-associated integrin heterodimers and GM1, thereby eliciting responses in recipient cells,” Suzuki said, noting that EVs bound to laminin significantly more than they bound to fibronectine, een ander eiwit dat verantwoordelijk is voor celadhesie in de extracellulaire matrix.

Hij wees er ook op dat twee andere eiwitten geassocieerd met hechting in de EV’s, Talin en Kindlin, de integrine heterodimeren niet hebben geactiveerd. Alles bij elkaar genomen concludeerden de onderzoekers dat GM1 en integrine heterodimeren geassocieerd met CD151 de sleutel zijn voor EV -binding. Dit begrip, zei Suzuki, zou onderzoekers kunnen helpen om binding beter te remmen of aan te moedigen als dat nodig is in de naam van ziektebehandeling.

“Hoewel EV’s algemeen zijn onderzocht als biomarkers, zijn pogingen om EV’s te gebruiken als therapeutische middelen zijn begonnen,” zei Suzuki. “Gezien onze opheldering van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan EV-binding aan ontvangercellen, wordt van onze bevindingen verwacht dat ze de ontwikkeling van EV-gebaseerde therapeutica bevorderen.”