Nanodeeltje met mRNA lijkt pinda-allergieën bij muizen te voorkomen, te behandelen

Pinda-allergie treft 1 op de 50 kinderen en de ernstigste gevallen leiden tot een mogelijk dodelijke immuunreactie die anafylactische shock wordt genoemd.

Momenteel is er slechts één goedgekeurde behandeling die de ernst van de allergische reactie vermindert, en het duurt maanden voordat deze op gang komt. Een groep UCLA-immunologen probeert daar verandering in te brengen.

Geïnspireerd door COVID-19-vaccins en hun eigen onderzoek naar de ziekte, creëerden ze een uniek nanodeeltje – zo klein dat het wordt gemeten in miljardsten van een meter – dat mRNA aflevert aan specifieke cellen in de lever. Die cellen leren op hun beurt de natuurlijke afweer van het lichaam om pinda-eiwitten te verdragen.

Bij testen bij muizen keerde het nanodeeltje niet alleen pinda-allergieën om, maar voorkwam het ook dat ze zich ontwikkelden. Het onderzoek is gepubliceerd in het tijdschrift ACS Nano.

“Voor zover we kunnen vinden, is mRNA nooit gebruikt voor een allergische ziekte”, zei Dr. André Nel, de co-corresponderende auteur van het artikel, een vooraanstaande professor in de geneeskunde aan de UCLA en onderzoeksdirecteur aan het California NanoSystems Institute aan de UCLA. “We hebben aangetoond dat ons platform kan werken om pinda-allergieën te kalmeren, en we denken dat het hetzelfde kan doen voor andere allergenen, in voedsel en medicijnen, evenals auto-immuunziekten.”

De onderzoekers richtten zich om twee redenen op de lever: ten eerste is het orgaan getraind om niet op elke uitdaging te reageren, omdat het regelmatig wordt gebombardeerd met vreemde stoffen, waaronder allergenen. Ten tweede is het orgaan de thuisbasis van cellen die antigeenpresenterende cellen worden genoemd, die vreemde eiwitten verzamelen en het immuunsysteem trainen om ze te tolereren in plaats van aan te vallen wanneer ze worden gedetecteerd.

De studie bouwt voort op twee eerdere vorderingen van Nel en zijn collega’s. In 2021 ontdekten ze dat een nanodeeltje dat een zorgvuldig geselecteerd eiwitfragment, een epitoop genaamd, aan de lever afgeeft, de symptomen van gevaarlijke ei-allergie bij muizen verminderde. Het volgende jaar identificeerden ze één epitoop dat pinda-allergieën bij muizen verlichtte wanneer het via een nanodeeltje aan de lever werd afgeleverd. Omdat deze epitopen het deel van het pinda- of ei-eiwit weglaten dat allergieën veroorzaakt, wordt verwacht dat ze veiliger zijn als onderdeel van een behandeling.

“Als je het geluk hebt om de juiste epitoop te kiezen, is er een immuunmechanisme dat de reacties op alle andere fragmenten remt”, zegt Nel, die ook leiding geeft aan het Center for Environmental Implications of Nanotechnology van de Universiteit van Californië, of CEIN. . “Op die manier zou je kunnen zorgen voor een heel ensemble van epitopen die een rol spelen bij ziekte.”

De wetenschappers verbeterden het ontwerp van hun vorige nanodeeltje door een suikermolecuul aan het oppervlak toe te voegen dat zich specifiek bindt aan antigeenpresenterende cellen. Het gebruik van mRNA was weer een stap voorwaarts.

In het geüpgradede nanodeeltje ontwierpen de onderzoekers een deel van de mRNA-payload om het geselecteerde epitoop of epitopen te coderen – in dit geval het pinda-eiwitfragment dat in een eerdere studie werd geïdentificeerd – op dezelfde manier waarop mRNA-vaccins voor SARS-CoV-2 coderen voor het hele spike-eiwit van het virus. Het gebruik van mRNA maakt het gemakkelijker om het nanodeeltje te laden en elimineert de complicaties die gepaard gaan met het opnemen van meer dan één epitoop, een voordeel dat het toepassingsgebied kan uitbreiden. Er kunnen bijvoorbeeld meerdere epitopen nodig zijn om bepaalde andere allergieën of meerdere allergieën aan te pakken.

Om te evalueren of hun opgewaardeerde nanodeeltje pinda-allergieën zou voorkomen, gaven de onderzoekers het aan zes muizen in twee doses, met een tussenpoos van een week. Een andere groep van zes muizen kreeg een nanodeeltje met dezelfde mRNA-lading, maar zonder gerichte suiker op het oppervlak; zes andere muizen kregen het opgewaardeerde nanodeeltje maar met daarin mRNA dat niet codeerde voor een eiwit of epitoop; en een derde groep van zes kreeg helemaal geen nanodeeltje. Een week na de tweede dosis gaven ze de muizen een ruw pinda-eiwitextract om ze gevoelig te maken voor de pinda-allergenen. Nog een week later stelden ze de muizen bloot aan pinda-eiwit om een ​​anafylactische shock te veroorzaken.

Muizen die waren voorbehandeld met het opgewaardeerde nanodeeltje vertoonden mildere symptomen in vergelijking met degenen die een nanodeeltje kregen zonder gerichte suiker, terwijl ernstigere symptomen optraden in de controlegroep die geen behandeling kreeg en de groep die een gericht nanodeeltje kreeg met niet-coderend mRNA.

De wetenschappers herhaalden het experiment en veranderden de volgorde van bewerkingen, zodat muizen gevoelig werden voor pinda-eiwit voordat ze het nanodeeltje ontvingen. Nogmaals, het geüpgradede nanodeeltje presteerde beter dan een vergelijkbaar exemplaar dat de doelsuiker miste, en beide veroorzaakten veel mildere symptomen dan de onderzoekers waarnamen bij muizen die geen behandeling kregen of een nanodeeltje dat niet-coderend mRNA bevatte.

In beide versies van het experiment maten de wetenschappers de niveaus van specifieke immuuncellen, evenals bepaalde antilichamen, enzymen en cytokines, wat bevestigde dat het opgewaardeerde nanodeeltje de tolerantie van de dieren voor pinda-eiwit had vergroot.

Nel schat dat het nanodeeltje, met succes in verdere laboratoriumstudies, binnen drie jaar in klinische proeven kan zijn. (Zijn lab zal binnenkort beginnen met het regelgevingsproces dat nodig is om de aanpak voor pinda-allergieën in klinische onderzoeken te testen.) Hij voegde eraan toe dat het vervangen van een mRNA-payload-codering voor verschillende epitopen de mogelijkheid opent om het nanodeeltje aan te passen voor andere allergieën en auto-immuunziekten.

Het team onderzoekt of het nanodeeltje kan worden gebruikt om diabetes type 1 te behandelen, een ziekte waarbij het immuunsysteem cellen in de alvleesklier aanvalt die het lichaam in staat stellen energie uit voedsel te halen. Belangrijke epitopen van de eiwitten die de immuunaanval bij diabetes veroorzaken, zijn al door andere onderzoekers geïdentificeerd.

De co-auteurs van de studie zijn Xiao Xu, een postdoctoraal onderzoeker aan de UCLA, en Dr. Xiang Wang, een senior onderzoeker aan de UCLA. Dr. Tian Xia, een UCLA associate adjunct professor nanogeneeskunde, is co-corresponderende auteur. Andere auteurs zijn senior onderzoeker Yu-Pei Liao en postdoctoraal wetenschapper Lijia Luo, beiden van UCLA.