Nanotechnologie kan gentherapie voor blindheid verbeteren

Met behulp van nanotechnologie die op mRNA gebaseerde COVID-19-vaccins mogelijk maakte, kan een nieuwe benadering van gentherapie de manier verbeteren waarop artsen erfelijke vormen van blindheid behandelen.

Een samenwerkend team van onderzoekers met de Oregon Health & Science University en de Oregon State University heeft een aanpak ontwikkeld waarbij gebruik wordt gemaakt van lipide nanodeeltjes – kleine, in het laboratorium gemaakte vetbolletjes – om strengen van boodschapperribonucleïnezuur of mRNA in het oog af te leveren. Om blindheid te behandelen, zal het mRNA worden ontworpen om eiwitten te maken die gezichtsbeschadigende genmutaties bewerken.

Dat blijkt uit een studie die vandaag is gepubliceerd in Wetenschappelijke vooruitgang, demonstreert het team hoe zijn lipide-nanodeeltjesafgiftesysteem zich richt op lichtgevoelige cellen in het oog, fotoreceptoren genaamd, bij zowel muizen als niet-menselijke primaten. De nanodeeltjes van het systeem zijn gecoat met een peptide waarvan de onderzoekers hebben vastgesteld dat het wordt aangetrokken door fotoreceptoren.

“Ons peptide is als een postcode en de lipidenanodeeltjes zijn vergelijkbaar met een envelop die gentherapie per post verstuurt”, legt de overeenkomstige auteur van het onderzoek, Gaurav Sahay, Ph.D., een universitair hoofddocent aan het OSU College of Pharmacy uit. die ook een gezamenlijke onderzoeksaanstelling heeft bij het OHSU Casey Eye Institute. “Het peptide zorgt ervoor dat mRNA precies wordt afgeleverd aan fotoreceptoren – cellen die we tot nu toe niet konden targeten met lipide nanodeeltjes.”

“Meer dan 250 genetische mutaties zijn in verband gebracht met erfelijke aandoeningen van het netvlies, maar slechts één heeft een goedgekeurde gentherapie”, voegde studie co-auteur Renee Ryals, Ph.D., een assistent-professor oogheelkunde aan de OHSU School of Medicine en een wetenschapper aan het OHSU Casey Eye Institute. “Het verbeteren van de technologieën die voor gentherapie worden gebruikt, kan meer behandelingsopties bieden om blindheid te voorkomen. De bevindingen van ons onderzoek tonen aan dat nanodeeltjes van lipiden ons daarbij kunnen helpen.”

In 2017, de Food and Drug Administration goedgekeurd de eerste gentherapie om een ​​erfelijke vorm van blindheid te behandelen. Veel patiënten hebben het meegemaakt verbeterde visie en zijn blindheid bespaard gebleven na het ontvangen van de therapie, die wordt verkocht onder de merknaam Luxturna. Het gebruikt een gemodificeerde versie van het adeno-geassocieerde virus, of AAV, om gen-reviserende moleculen af ​​te leveren.

De huidige gentherapieën zijn grotendeels afhankelijk van AAV, maar het heeft enkele beperkingen. Het virus is relatief klein en kan fysiek geen machines voor het bewerken van genen bevatten voor sommige complexe mutaties. En op AAV gebaseerde gentherapie kan alleen DNA leveren, wat resulteert in de voortdurende aanmaak van genbewerkende moleculen die kunnen leiden tot onbedoelde genetische bewerkingen.

Lipide-nanodeeltjes zijn een veelbelovend alternatief omdat ze geen groottebeperkingen hebben zoals AAV. Bovendien kunnen lipidenanodeeltjes mRNA afgeven, waardoor machines voor het bewerken van genen slechts gedurende een korte periode actief blijven, waardoor bewerkingen buiten het doel kunnen worden voorkomen. Het potentieel van lipidenanodeeltjes werd verder bewezen door het succes van op mRNA gebaseerde COVID-19-vaccins, die ook lipidenanodeeltjes gebruiken om mRNA af te leveren. Het waren ook de eerste vaccins die in de Verenigde Staten werden goedgekeurd voor COVID-19, dankzij de snelheid en het volume waarmee ze kunnen worden vervaardigd.

In deze studie toonden Sahay, Ryals en collega’s aan dat een met peptide bedekt omhulsel van lipidennanodeeltjes kan worden gericht op fotoreceptorcellen in het netvlies, weefsel achter in het oog dat zicht mogelijk maakt. Als eerste proof of concept werd mRNA met instructies om groen fluorescerend eiwit te maken in nanodeeltjes geplaatst.

Na het injecteren van dit op nanodeeltjes gebaseerde gentherapiemodel in de ogen van muizen en niet-menselijke primaten, gebruikte het onderzoeksteam verschillende beeldvormende technieken om de behandelde ogen te onderzoeken. Het netvliesweefsel van de dieren gloeide groen, wat illustreert dat de schil van de lipide nanodeeltjes de fotoreceptoren bereikte en dat het mRNA dat het met succes afleverde, het netvlies binnendrong en groen fluorescerend eiwit creëerde. Dit onderzoek markeert de eerste keer dat bekend is dat lipidenanodeeltjes gerichte fotoreceptoren hebben in een niet-menselijke primaat.

De wetenschappers werken momenteel aan vervolgonderzoek om te kwantificeren hoeveel van het groen fluorescerende eiwit tot uiting komt in retinale modellen van dieren. Ze werken ook aan de ontwikkeling van een therapie met mRNA die de code bevat voor moleculen die genen bewerken.

Sahay en Ryals zullen hun systeem voor het afleveren van gentherapie met nanodeeltjes blijven ontwikkelen met de steun van een nieuwe subsidie ​​van $ 3,1 miljoen van het National Eye Institute of the National Institutes of Health.