![Een scanning-elektronenmicroscopiebeeld van antibioticaresistente Escherichia coli gevangen door een netwerk van zelfassemblerende peptide-nanonetten. Krediet: Nationale Universiteit van Singapore Superbugs vangen en doden met nieuwe peptide 'nanonetten'](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/trapping-and-killing-s-1.jpg)
Een scanning-elektronenmicroscopiebeeld van antibioticaresistente Escherichia coli gevangen door een netwerk van zelfassemblerende peptide-nanonetten. Krediet: Nationale Universiteit van Singapore
Farmaceutische wetenschappers van de National University of Singapore (NUS) hebben synthetische peptide-nanonetten ontwikkeld voor de behandeling van infecties door bacteriestammen die resistent zijn tegen antibiotica als laatste redmiddel.
In de natuur is trap-and-kill een algemeen immuunafweermechanisme dat door verschillende soorten, waaronder de mens, wordt gebruikt. Als reactie op de aanwezigheid van ziekteverwekkers komen peptiden vrij uit gastheercellen en assembleren ze zichzelf snel in oplossing om verknoopte nanonetten te vormen, die vervolgens de bacteriën insluiten en kwetsbaarder maken voor antimicrobiële componenten.
Verschillende onderzoeksgroepen hebben synthetische biomimetica van nanonetten onderzocht als een manier om de wereldwijde gezondheidszorguitdaging van wijdverspreide antibioticaresistentie aan te pakken. De meeste prominente onderzoeken in het veld leverden echter alleen onsamenhangende korte nanofibrillen op die beperkt waren tot de bacteriële oppervlakken en niet in staat waren om de bacteriën fysiek te immobiliseren. Bovendien ontbrak het deze ontwerpen aan controle over de initiatie van het zelfassemblageproces.
Een onderzoeksteam onder leiding van universitair hoofddocent Rachel EE van de afdeling Farmacie, NUS heeft korte β-haarspeldpeptiden van 15 tot 16 residuen ontworpen die in staat zijn om zichzelf selectief te assembleren tot nanonetten als reactie op lipopolysaccharide of lipoteichoic acid, die een integraal membraan zijn componenten die uniek zijn voor bacteriën.
![a) Algemene structuur en volgorde van de β-haarspeldpeptiden. Gestreepte zwarte lijnen tussen de zijstrengen vertegenwoordigen waterstofbindingen tussen de ruggengraatamiden. Sequenties van de omgekeerde bochten zijn aan de rechterkant geschetst, waarbij Superbugs vangen en doden met nieuwe peptide 'nanonetten'](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/trapping-and-killing-s.jpg)
a) Algemene structuur en volgorde van de β-haarspeldpeptiden. Gestreepte zwarte lijnen tussen de zijstrengen vertegenwoordigen waterstofbindingen tussen de ruggengraatamiden. Sequenties van de omgekeerde bochten zijn aan de rechterkant geschetst, waarbij “DP” D-Proline aangeeft. Oranje codes voor de positie vervangen door Ala via Ala-scanning. b) Voorgestelde mechanistische routes van door bacteriën geïnduceerde vorming van peptidenanonetten. Als de peptidemoleculen in oplossing LPS of LTA tegenkomen op het bacteriële oppervlak, wordt amyloïde nucleatie geïnitieerd. Amyloïde fibrillen ondergaan verlenging als haarspeldpeptiden zich opstapelen aan het staartuiteinde van de fibril. Zodra de nanofibrillen voldoende lang zijn geworden, beginnen ze fysieke dwarsverbindingen te vormen. Uiteindelijk verstrikt een volwassen in elkaar grijpend netwerk van fibrillen andere bacteriën in de omgeving. Credit: Geavanceerde functionele materialen (2022). DOI: 10.1002/adfm.202210858
Deze specificiteit voor bacteriën is een aantrekkelijke eigenschap die nog niet is bereikt in het veld. De peptide-nanonetten vertoonden zowel trapping- als antimicrobiële dodende functionaliteiten, en boden dus een directe upgrade van de alleen-trap-nanonetten in de natuur, evenals synthetische ontwerpen die in het veld zijn gerapporteerd. Dit opent mogelijkheden om het activiteitenspectrum van het materiaal te moduleren.
Het team demonstreerde verder de functionele afstembaarheid van de peptiden, waarbij potentie en fibrillatiecapaciteit konden worden gemoduleerd door slechts één of twee aminozuren in het haarspeldbochtgebied van de sequenties te veranderen. Van belang is dat de nanonetten robuustheid vertoonden tegen enzymatische afbraak door trypsine, wat een grote uitdaging is bij het beperken van klinische toepassingen van eenvoudige antimicrobiële peptiden.
Biologische evaluaties van de peptide-nanonetten met behulp van muizenmodellen toonden een significante antimicrobiële werkzaamheid tegen colistine-resistente bacteriën en geen systemische toxiciteit. Dit werk werd uitgevoerd in samenwerking met universitair hoofddocent Rajamani Lakshminarayanan, die gezamenlijke afspraken heeft met de afdeling Farmacie, NUS en het Singapore Eye Research Institute. Deze bevindingen zijn gepubliceerd in Geavanceerde functionele materialen.
Prof Ee zei: “Onze op peptiden gebaseerde nanonetten hebben potentie getoond als een alternatieve anti-infectieuze strategie om antibioticaresistentie aan te pakken. Onze volgende uitdaging is het optimaliseren van het ontwerp voor klinische toepassing bij mensen.”
In een voortdurende poging om de functies van de peptide-nanonetten volledig op te helderen, onderzoekt het team hun potentieel in het gelijktijdig onderdrukken van ontstekingsreacties, een veel voorkomend verschijnsel op de plaats van bacteriële infectie.
Meer informatie:
Nhan Dai Thien Tram et al, Bacteriën-responsieve zelfassemblage van antimicrobiële peptide-nanonetten voor het vangen en doden van antibioticaresistente stammen, Geavanceerde functionele materialen (2022). DOI: 10.1002/adfm.202210858
Tijdschrift informatie:
Geavanceerde functionele materialen
Aangeboden door de Nationale Universiteit van Singapore