Er worden inspanningen geleverd om alle menselijke genetische diversiteit vast te leggen en ontbrekend DNA te catalogiseren

Wetenschappers proberen een completer menselijk referentiegenoom te bouwen, een masterblauwdruk van ons DNA dat wordt gebruikt in biomedisch en genetisch onderzoek. Een voorstel is om de genomen van 3 miljoen mensen in Afrika te ontcijferen (Lagos, Nigeria, hier afgebeeld).
Nu de meesterblauwdruk voor het bouwen van mensen 20 wordt, vieren onderzoekers zowel de mijlpaalprestatie als naar manieren om de tekortkomingen ervan te versterken.
Het Human Genome Project – dat de blauwdruk heeft gebouwd, het menselijk referentiegenoom genoemd – heeft de manier veranderd waarop medisch onderzoek wordt uitgevoerd, zegt Ting Wang, een geneticus aan de Washington University School of Medicine in St. Louis. “Het is zeer, zeer waardevol.”
Vóór het project werden bijvoorbeeld medicijnen ontwikkeld door serendipiteit, maar het hebben van de meesterblauwdruk leidde tot de ontwikkeling van therapieën die specifiek gericht konden zijn op bepaalde biologische processen. Als resultaat zijn er meer dan 2.000 geneesmiddelen goedgekeurd die gericht zijn op specifieke menselijke genen of eiwitten. Het referentiegenoom heeft het ook mogelijk gemaakt om ingewikkelde netwerken te ontwarren die betrokken zijn bij het reguleren van genactiviteit (SN: 9/5/12) en leer meer over hoe chemische modificaties aan DNA die activiteit aanpassen (SN: 18-02-15 Het heeft ook geleid tot de ontdekking van duizenden genen die geen eiwitten maken, maar in plaats daarvan veel verschillende nuttige RNA’s maken (SN: 7-4-19 Onderzoeker leg die prestaties en anderen uiteen 10 februari in Natuur
“Dat gezegd hebbende, het menselijke referentiegenoom dat we gebruiken heeft bepaalde beperkingen”, zegt Wang.
Om te beginnen is het niet echt af; er blijven hiaten in het sjabloon van meer dan 3 miljard DNA-letters, vooral in stukken repetitief DNA. Dat zijn gaten waar de technologie die de referentie heeft gebouwd, niet elke letter goed leest. Wetenschappers weten dat er DNA is, alleen niet hoeveel, noch hoe de letters zijn gerangschikt. En ondanks dat het een compilatie is van het DNA van meer dan 60 mensen, omvat de referentie niet het volledige scala van menselijke genetische diversiteit.
Toevoegen diversiteit
Een van de gemakkelijkste manieren om een complete catalogus van menselijke diversiteit samen te stellen, is het ontcijferen van, of sequentie, de genomen van 3 miljoen Afrikanen, stelt medisch geneticus Ambroise Wonkam van de Universiteit van Kaapstad in Zuid-Afrika in een commentaar dat ook op 10 februari is gepubliceerd in Natuur Afrika is waar de moderne mens is ontstaan, en studie na studie heeft duizenden tot miljoenen nieuwe genetische varianten blootgelegd onder mensen van Afrikaanse afkomst
Bijvoorbeeld het Human Health and Heredity in Africa-project, bekend als H3Afrika, meer dan ontdekt 3 miljoen nooit eerder vertoonde varianten van één letter – bekend als SNP’s, een afkorting van single nucleotide polymorphisms – door DNA van slechts 426 mensen uit verschillende delen van Afrika te onderzoeken, rapporteerden onderzoekers op 28 oktober in Natuur
Onderzoekers zullen niet alleen een enkele DNA-letter of basisveranderingen vinden wanneer ze Afrikaanse genomen onderzoeken, zegt Wonkam. Ze kunnen veel DNA ontdekken waarvan niemand had verwacht dat het zelfs in het menselijk genoom zat. Zelfs gezonde mensen missen soms grote brokken DNA (SN: 22/10/09 En sommige mensen hebben misschien meer DNA dan anderen.
In een 2019 studie van 910 mensen van Afrikaanse afkomstontdekten onderzoekers nog eens 296,5 miljoen DNA-basen die niet in de huidige referentie staan. Dat suggereert dat het sequencen van Afrikanen 10 procent of meer van het menselijk genoom zou kunnen blootleggen dat niet eerder is gecatalogiseerd. Dat bonus genetisch materiaal zit niet per se in de hiaten die onderzoekers al wisten. Het is niet gevonden omdat de ongeveer 60 mensen wier DNA de referentie bevat, het toevallig niet bij zich hadden.
“We hebben een databankreferentie nodig die representatief is voor de mensheid”, die geworteld is in Afrikaanse oorsprong, zegt Wonkam. “Genomische variatie van de Afrikaanse populatie is de volgende grens” in de menselijke genetica.
Dat betekent niet dat onderzoekers moeten stoppen met het bestuderen van mensen uit andere delen van de wereld, zegt hij. Een project om de genetica van IJslanders te onderzoeken, kan bijvoorbeeld genetische varianten aan het licht brengen die zijn ontstaan onder de grondleggers van die eilandnatie en die nog steeds door mensen worden gedragen.
Maar genetische diversiteit die aanwezig was in de moderne mens voordat de voorouders van Indo-Aziaten duizenden jaren geleden Afrika verlieten, is nog steeds aanwezig in mensen op dat continent, en er zijn meer varianten ontstaan doordat mensen zich hebben aangepast aan specifieke omgevingen of gewoon door toeval.
Onderzoek naar genetische variatie in Afrika zal Afrikanen zeker helpen hun gezondheidsproblemen beter te begrijpen. Maar een referentie die het volledige scala van menselijke genetische diversiteit omvat, zal iedereen in de wereld helpen, zegt Wonkam. Er zijn al nieuwe cholesterolverlagende medicijnen en andere medische vooruitgang gekomen door het bestuderen van het DNA van mensen van Afrikaanse afkomst.
De gaten opvullen
Hoewel het voorstel van Wonkam het probleem van de genetische diversiteit kan oplossen, lost het niet noodzakelijk hiaten in het bestaande referentiegenoom op.
Het huidige referentiegenoom is gemaakt door kleine stukjes DNA in elkaar te passen zoals duizenden kleine puzzelstukjes. In sommige delen van het genoom wordt de DNA-sequentie keer op keer herhaald, waardoor vrijwel identieke puzzelstukjes ontstaan. Het is moeilijk om precies te weten waar al die stukken naar toe gaan en hoeveel herhalingen er zijn. Er zijn dus enkele repetitieve stukjes weggelaten, waardoor er gaten in de voltooide puzzel ontstaan.
Dat kan voor problemen zorgen, zegt Wang. Artsen kunnen bijvoorbeeld het DNA van een patiënt sequencen en een genetische variant vinden waarvan ze vermoeden dat deze een gezondheidsprobleem veroorzaakt. Maar als het verdachte DNA niet in de huidige referentie staat, is er geen manier om te weten of de variant schadelijk is of niet.
“Het is tijd om dit probleem volledig aan te pakken [with] de beperkingen van de huidige assemblage van het menselijk genoom ”, zegt Wang. Om dat te doen, Wang en andere wetenschappers met de Human Pangenome Reference Consortium zal nieuwe DNA-ontcijferingstechnologie gebruiken, genaamd lange-afstands- of lang-read-sequencing, om elk menselijk chromosoom van begin tot eind te lezen.
In 2020 rapporteerden onderzoekers de eerste volledig volledige sequentie van een menselijk chromosoom, het X-chromosoom. Die inspanning 29 gaten gedicht in de referentiesequentie voor dat chromosoom, inclusief 3,1 miljoen basen die het centromeer overspannen, het deel van het chromosoom dat belangrijk is voor het scheiden van chromosomen tijdens celdeling, rapporteerden onderzoekers op 14 juli in Natuur Meer te weten komen over centromeren kan onderzoekers helpen begrijpen waarom chromosoomdeling soms verkeerd gaat, wat leidt tot kanker of genetische aandoeningen zoals het syndroom van Down.
Dat vroege succes suggereert dat langgelezen sequentietechnologie de hiaten in het referentiegenoom kan opvullen en kan helpen bij het vinden van de ontbrekende 10 procent van het DNA. Het pangenome-team hoopt complete genomen te assembleren voor 350 mensen van over de hele wereld.
En als hij compleet zegt, bedoelt Wang compleet. Het referentiegenoom bevat meer dan 3 miljard DNA-basen, maar menselijke cellen hebben meer dan 6 miljard basen. De discrepantie ontstaat doordat slechts één set chromosomen wordt weergegeven in plaats van de twee sets die mensen daadwerkelijk erven, één van elke ouder.
Dat komt omdat toen het DNA oorspronkelijk werd gesequenced en het DNA van een persoon in kleine stukjes werd geknipt om later weer in elkaar te zetten, er geen manier was om te onderscheiden welk stukje afkomstig was van het chromosoom dat was geërfd van de moeder van een persoon en het stukje dat van de vader was geërfd. Dus het werd allemaal tot één geheel samengeperst.
Maar door elk chromosoom in zijn geheel te sequencen, kunnen onderzoekers een volledig beeld van het genoom van een persoon construeren, inclusief het bepalen van wat er precies van elke ouder kwam. Die volledige foto’s kunnen onderzoekers in staat stellen om erfelijkheidspatronen beter te volgen en de genetische bron van ziekten gemakkelijker op te sporen.
Investeren in een beter referentiegenoom zal ook op andere manieren grote vruchten afwerpen, zegt Wonkam. Het Human Genome Project heeft 3,8 miljard dollar uitgegeven om de bestaande referentie op te bouwen. Die investering heeft niet alleen de genetische geneeskunde gevorderd, maar heeft ook geleid tot vooruitgang bij het bestuderen van infectieziekten, vriendelijke microben en andere gebieden van biomedisch onderzoek.
Het hebben van een echt compleet referentiegenoom zal nog meer een zegen zijn, voorspelt Wonkam. Hij schat dat het 10-jarige project om het DNA van 3 miljoen Afrikanen te sequencen ongeveer $ 450 miljoen per jaar zal kosten. Maar “we zullen wereldwijd een buitengewoon voordeel oogsten, ver daarbuiten [the cost]